N-(4-(2-乙基-4-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 | 303162-79-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(4-(2-乙基-4-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
• 中文别名: 洛那法尼
• 英文名称: N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-pyridin-2-yl]benzamide
• 英文别名: N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamide；N-{4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl}benzamide；N-(4-(2-ethyl-4-(3-methylphenyl)thiazol-5-yl)pyridine-2-yl)benzamide；N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-5-thiazolyl]-2-pyridinyl]benzamide；TAK-715；TAK 715；Benzamide, N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-5-thiazolyl]-2-pyridinyl]-；N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl]benzamide
• CAS: 303162-79-0
• 化学式: C₂₄H₂₁N₃OS
• 分子量: 399.516
• InChiKey: HEKAIDKUDLCBRU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：>15mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  83.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R22,R36
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319
• 储存条件：
  2-8°C

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: TAK-715
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
N-(4-(2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl)benzamide
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-5-thiazolyl]-2-pyridinyl]-benzamide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 4)
眼睛刺激 (类别 2A)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
H319 造成严重眼刺激。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
响应
P301 + P312 如果吞下去了:
如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。如吞咽：如感觉不适，呼叫解毒中
心或就医。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P330 漱口。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: N-(4-(2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl)benzamide
别名
N-[4-[2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-5-thiazolyl]-2-pyridinyl]-benzamide
: C24H21N3OS
分子式
: 399.51 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
N-(4-(2-Ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl)-2-pyridyl)benzamide
-
化学文摘登记号(CAS 303162-79-0
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 6.290
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

TAK-715是一种p38 MAPK抑制剂，特别作用于p38α，其IC50值为7.1 nM。与p38β相比，它对p38α的选择性高出28倍，并且未显示出对p38γ/δ、JNK1、ERK1、IKKβ、MEKK1和TAK1的抑制作用。该药物处于二期临床阶段。

靶点

Target	Value
p38α (细胞外测定)	7.1 nM
p38β (细胞外测定)	0.20 μM

体外研究

TAK-715能够抑制由LPS刺激的TNF-α从THP-1细胞释放，其IC50值为48 nM。在U2OS-EFC细胞中，TAK-715 (10 μM)可以抑制Wnt-3a诱导的hDvl2磷酸化及hDvl2向膜脂质体的转变。该化合物通过氢键结合到p38α的Met109主链羰基上，主要在ATP口袋中占据相对较高的位置，并延伸至富含Gly环的部分区域。

体内研究

TAK-715以10 mg/kg剂量口服给予大鼠时，可显著抑制LPS诱导的TNF-α产生，减少幅度达87.6%。在小鼠中的生物利用度为18.4%，而在大鼠中则略高至21.1%。TAK-715处理后的最大浓度(C_max)达到0.19 μg/mL，24小时内的AUC值为1.16 μg•h/mL。此外，在患佐剂诱导型关节炎（AA）的大鼠模型中，以30 mg/kg剂量口服TAK-715可显著降低第二足趾的容积，抑制幅度达25%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-(2-乙基-4-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 在 lithium aluminium tetrahydride 、 三氯化铝 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以62%的产率得到N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-pyridin-2-yl]amine
  参考文献：
  名称：

  作为抗TNF-α药物的新型p38 MAP激酶抑制剂：N- [4- [2-乙基-4-（3-甲基苯基）-1,3-噻唑-5-基] -2-吡啶基]的发现苯甲酰胺（TAK-715）作为有效的口服活性抗类风湿关节炎药。

  摘要：

  p38促分裂原活化蛋白（MAP）激酶与促炎细胞因子信号通路有关，其抑制剂可能对治疗慢性炎性疾病（如类风湿性关节炎（RA）和炎性肠病）有用。为开发用于RA的新药，我们合成了一系列新的4-苯基-5-吡啶基-1,3-噻唑，并评估了它们对p38 MAP激酶，脂多糖（LPS）刺激的肿瘤坏死因子-α释放的抑制作用（从人单核细胞THP-1细胞体外提取TNF-α，在小鼠体内从LPS诱导的TNF-α产生。在研究过程中，我们发现这些化合物可能会通过4-吡啶基氮与血红素铁的配位而具有抑制细胞色素P450（CYP）同工型的风险。因此，我们更详细地研究了吡啶基环2位上的取代对p38 MAP激酶和CYPs抑制活性的影响。结果，N- [4- [2-乙基-4-（3-甲基苯基）-1,3-噻唑-5-基] -2-吡啶基]苯甲酰胺（8h，TAK-715）在小鼠体内表现出有效的抑制活性。这些测定法（抑制p38alpha，IC50 =

  DOI：

  10.1021/jm050165o
• 作为产物：
  描述：

  4-[2-ethyl-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-pyridin-2-ylamine 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 N-(4-(2-乙基-4-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  作为抗TNF-α药物的新型p38 MAP激酶抑制剂：N- [4- [2-乙基-4-（3-甲基苯基）-1,3-噻唑-5-基] -2-吡啶基]的发现苯甲酰胺（TAK-715）作为有效的口服活性抗类风湿关节炎药。

  摘要：

  p38促分裂原活化蛋白（MAP）激酶与促炎细胞因子信号通路有关，其抑制剂可能对治疗慢性炎性疾病（如类风湿性关节炎（RA）和炎性肠病）有用。为开发用于RA的新药，我们合成了一系列新的4-苯基-5-吡啶基-1,3-噻唑，并评估了它们对p38 MAP激酶，脂多糖（LPS）刺激的肿瘤坏死因子-α释放的抑制作用（从人单核细胞THP-1细胞体外提取TNF-α，在小鼠体内从LPS诱导的TNF-α产生。在研究过程中，我们发现这些化合物可能会通过4-吡啶基氮与血红素铁的配位而具有抑制细胞色素P450（CYP）同工型的风险。因此，我们更详细地研究了吡啶基环2位上的取代对p38 MAP激酶和CYPs抑制活性的影响。结果，N- [4- [2-乙基-4-（3-甲基苯基）-1,3-噻唑-5-基] -2-吡啶基]苯甲酰胺（8h，TAK-715）在小鼠体内表现出有效的抑制活性。这些测定法（抑制p38alpha，IC50 =

  DOI：

  10.1021/jm050165o

文献信息

• MEDICINAL COMPOSITIONS
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1402900A1

  公开（公告）日：2004-03-31

  The present invention relates to an agent for the prophylaxis or treatment of pain, an agent for suppressing activation of osteoclast, and an inhibitor of osteoclast formation, which contains a p38 MAP kinase inhibitor and/or a TNF-α production inhibitor.

  本发明涉及一种用于预防或治疗疼痛的药剂，一种用于抑制破骨细胞活化的药剂，以及一种包含p38 MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂的破骨细胞形成抑制剂。
• CONCOMITANT DRUGS
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1354603A1

  公开（公告）日：2003-10-22

  The present invention relates to a pharmaceutical agent containing one or more kinds of a p38 MAP kinase inhibitor and/or a TNF-α production inhibitor and one or more kinds of drugs selected from the group consisting of (1) a non-steroidal antiinflammatory drug, (2) a disease-modifying anti-rheumatic drug, (3) an anti-cytokine drug, (4) an immunomodulator, (5) a steroid and (6) a c-Jun N-terminal kinase inhibitor in combination. This combination agent is useful as a prophylactic or therapeutic agent of the diseases such as rheumatism, arthritis and the like, and other diseases.

  本发明涉及一种含有一种或多种p38 MAP激酶抑制剂和/或TNF-α产生抑制剂以及从（1）非甾体抗炎药、（2）疾病修饰性抗风湿药、（3）抗细胞因子药物、（4）免疫调节剂、（5）类固醇和（6）c-Jun N末端激酶抑制剂中选择的一种或多种药物的药物制剂。这种组合药剂可用作预防或治疗风湿病、关节炎等疾病以及其他疾病的药物。
• Thienopyridine derivatives , their production and use
  申请人：——

  公开号：US20030130517A1

  公开（公告）日：2003-07-10

  The present invention provides thienopyridine derivatives, which are useful as anti-inflammatory drugs, particularly as remedies for arthritis; processes for producing them, and pharmaceutical compositions containing them. The thienopyridine derivatives are represented by the formula (I): 1 wherein G is a halogen atom, hydroxyl group, an optionally substituted amino group, etc.; alk is an optionally substituted lower alkylene group; X is O, S, —(CH 2 ) q —, etc.; R is an optionally substituted amino group, etc.; ring B is an optionally substituted Y-containing 5- to 8-membered ring whose ring constituent atoms contain no nitrogen atom; Y is O, S, a group of 2 (wherein Ra, Rb and Rc are the same or different and, each is H, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, etc.), etc.; and ring A may be substituted.

  本发明提供了噻吩并吡啶衍生物，它们作为抗炎药物非常有用，特别是作为治疗关节炎的药物；提供了它们的制备过程，以及含有它们的药物组合物。所述噻吩并吡啶衍生物由公式(I)表示： 1 其中G是卤素原子、羟基、可选地取代的氨基等；alk是可选地取代的低碳亚烷基；X是O、S、—(CH 2 ) q —等；R是可选地取代的氨基等；环B是含Y的、5至8元环，其环构成原子不含氮原子，且环B是可选地取代的；Y是O、S、 2 （其中Ra、Rb和Rc相同或不同，且每个都是H、卤素原子、可选地取代的烃基等）等；环A可以是取代的。
• Combination of biotransformation by P450 BM3 mutants with on-line post-column bioaffinity and mass spectrometric profiling as a novel strategy to diversify and characterize p38α kinase inhibitors
  作者：Vanina Rea、David Falck、Jeroen Kool、Frans J. J. de Kanter、Jan N. M. Commandeur、Nico P. E. Vermeulen、Wilfried M. A. Niessen、Maarten Honing

  DOI：10.1039/c2md20283b

  日期：——

  Mutants of bacterial cytochrome P450 BM3 from Bacillus megaterium have gained increasing interest to support drug metabolism studies by producing human relevant biotransformation products and/or to support drug discovery by producing libraries of new chemical entities based on initial lead compounds. In this study, a library of 33 P450 BM3 mutants was used to diversify TAK-715, a representative (highly lipophilic) inhibitor of p38α mitogen-activated protein kinase (p38α). To simultaneously determine the individual bioaffinity and identity of the different products, an analytical high-resolution screening approach was used, based on post-column on-line bioaffinity profiling with parallel mass spectrometric identification. The screening of the product mixtures produced demonstrated that introducing mutations in the active site of the P450 BM3 resulted in different product profiles. Several P450 BM3 mutants were mimicking the metabolic profile obtained by human liver microsomes. The major biotransformation products of TAK-715 could be produced with the most active P450 BM3 mutant in sufficient amounts to enable further structure elucidation by 1H-NMR and quantification of their p38α affinity.

  来自巨大芽孢杆菌的细菌细胞色素 P450 BM3 突变体通过产生与人类相关的生物转化产物来支持药物代谢研究，和/或通过在初始先导化合物的基础上产生新化学实体库来支持药物发现，因而受到越来越多的关注。本研究利用 33 个 P450 BM3 突变体文库对 p38δ丝裂原活化蛋白激酶（p38δ）的代表性（高亲脂性）抑制剂 TAK-715 进行了多样化。为了同时确定不同产品的生物亲和性和特性，采用了一种基于柱后在线生物亲和性分析和平行质谱鉴定的高分辨率分析筛选方法。对产生的产品混合物进行的筛选表明，在 P450 BM3 的活性位点引入突变会产生不同的产品特征。几种 P450 BM3 突变体模拟了人类肝脏微粒体的代谢特征。使用活性最强的 P450 BM3 突变体可以产生足够数量的 TAK-715 主要生物转化产物，从而可以通过 1H-NMR 进一步阐明其结构，并对其 p38α 亲和力进行定量。
• 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US07101899B1

  公开（公告）日：2006-09-05

  An optionally N-oxidized compound represented by the formula: wherein R1 represents hydrogen, hydrocarbon, heterocycle, amino, acyl, R2 represents an aromatic group, R3 represents hydrogen, pyridyl, aromatic hydrocarbon, X represents oxygen, optionally oxidized sulfur, Y represents a bond, an oxygen, optionally oxidized sulfur, a group represented by the formula NR4 (R4 represents hydrogen, hydrocarbon or acyl) and Z represents a bond or a divalent acyclic hydrocarbon, or a salt thereof has an excellent adenosine A3 receptor antagonistic activity and is used as an agent for preventing or treating diseases related to an adenosine A3 receptor. Furthermore, the compound (I) or a salt thereof has p38 MAP kinase inhibitory activity and TNF-α inhibitory activity and is used as an agent for preventing or treating diseases related to p38 MAP kinase and diseases related to TNF-α.

  一种可选氧化的化合物，由以下式子表示：其中R1代表氢、碳氢化合物、杂环、氨基、酰基，R2代表芳香族基团，R3代表氢、吡啶基、芳香族碳氢化合物，X代表氧、可选氧化硫，Y代表键、氧、可选氧化硫、由以下式子表示的基团NR4（其中R4代表氢、碳氢化合物或酰基），Z代表键或二价的非环烷基，或其盐具有优异的腺苷A3受体拮抗活性，并用作预防或治疗与腺苷A3受体相关的疾病的药剂。此外，化合物（I）或其盐具有p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性，并用作预防或治疗与p38 MAP激酶相关的疾病和与TNF-α相关的疾病的药剂。