N-[4-[2-(1-hydroxyethyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl]benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-[4-[2-(1-hydroxyethyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl]benzamide
• 化学式: C₂₄H₂₁N₃O₂S
• 分子量: 415.516
• InChiKey: YNLQDEHIGSGIDP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(4-(2-乙基-4-(3-甲基苯基)噻唑-5-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺 在 Bacillus megaterium cytochrome P₄₅₀ BM₃ M₁₁ 作用下， 反应 1.0h， 生成 N-[4-[2-(1-hydroxyethyl)-4-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl]benzamide 、 3-[5-(2-Benzamidopyridin-4-yl)-2-(1-hydroxyethyl)-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid 、 N-[4-[2-ethyl-4-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl]benzamide 、 N-[4-[2-(1-hydroxyethyl)-4-(3-methylphenyl)-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl]benzamide 、 3-[5-(2-Benzamidopyridin-4-yl)-2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl]benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  Combination of biotransformation by P450 BM3 mutants with on-line post-column bioaffinity and mass spectrometric profiling as a novel strategy to diversify and characterize p38α kinase inhibitors

  摘要：

  来自巨大芽孢杆菌的细菌细胞色素 P450 BM3 突变体通过产生与人类相关的生物转化产物来支持药物代谢研究，和/或通过在初始先导化合物的基础上产生新化学实体库来支持药物发现，因而受到越来越多的关注。本研究利用 33 个 P450 BM3 突变体文库对 p38δ丝裂原活化蛋白激酶（p38δ）的代表性（高亲脂性）抑制剂 TAK-715 进行了多样化。为了同时确定不同产品的生物亲和性和特性，采用了一种基于柱后在线生物亲和性分析和平行质谱鉴定的高分辨率分析筛选方法。对产生的产品混合物进行的筛选表明，在 P450 BM3 的活性位点引入突变会产生不同的产品特征。几种 P450 BM3 突变体模拟了人类肝脏微粒体的代谢特征。使用活性最强的 P450 BM3 突变体可以产生足够数量的 TAK-715 主要生物转化产物，从而可以通过 1H-NMR 进一步阐明其结构，并对其 p38α 亲和力进行定量。

  DOI：

  10.1039/c2md20283b

文献信息

• Combination of biotransformation by P450 BM3 mutants with on-line post-column bioaffinity and mass spectrometric profiling as a novel strategy to diversify and characterize p38α kinase inhibitors
  作者：Vanina Rea、David Falck、Jeroen Kool、Frans J. J. de Kanter、Jan N. M. Commandeur、Nico P. E. Vermeulen、Wilfried M. A. Niessen、Maarten Honing

  DOI：10.1039/c2md20283b

  日期：——

  Mutants of bacterial cytochrome P450 BM3 from Bacillus megaterium have gained increasing interest to support drug metabolism studies by producing human relevant biotransformation products and/or to support drug discovery by producing libraries of new chemical entities based on initial lead compounds. In this study, a library of 33 P450 BM3 mutants was used to diversify TAK-715, a representative (highly lipophilic) inhibitor of p38α mitogen-activated protein kinase (p38α). To simultaneously determine the individual bioaffinity and identity of the different products, an analytical high-resolution screening approach was used, based on post-column on-line bioaffinity profiling with parallel mass spectrometric identification. The screening of the product mixtures produced demonstrated that introducing mutations in the active site of the P450 BM3 resulted in different product profiles. Several P450 BM3 mutants were mimicking the metabolic profile obtained by human liver microsomes. The major biotransformation products of TAK-715 could be produced with the most active P450 BM3 mutant in sufficient amounts to enable further structure elucidation by 1H-NMR and quantification of their p38α affinity.

  来自巨大芽孢杆菌的细菌细胞色素 P450 BM3 突变体通过产生与人类相关的生物转化产物来支持药物代谢研究，和/或通过在初始先导化合物的基础上产生新化学实体库来支持药物发现，因而受到越来越多的关注。本研究利用 33 个 P450 BM3 突变体文库对 p38δ丝裂原活化蛋白激酶（p38δ）的代表性（高亲脂性）抑制剂 TAK-715 进行了多样化。为了同时确定不同产品的生物亲和性和特性，采用了一种基于柱后在线生物亲和性分析和平行质谱鉴定的高分辨率分析筛选方法。对产生的产品混合物进行的筛选表明，在 P450 BM3 的活性位点引入突变会产生不同的产品特征。几种 P450 BM3 突变体模拟了人类肝脏微粒体的代谢特征。使用活性最强的 P450 BM3 突变体可以产生足够数量的 TAK-715 主要生物转化产物，从而可以通过 1H-NMR 进一步阐明其结构，并对其 p38α 亲和力进行定量。