荷叶碱 | 475-83-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 中草药成分
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 阿朴菲
• 中文名称: 荷叶碱
• 中文别名: 荷叶提取物；荷叶碱NUCIFERIN； 1,2-二甲氧基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉；1,2-二甲氧基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉
• 英文名称: R-(-)-nuciferine
• 英文别名: Nuciferine；Nuciferin；(6aR)-1,2-dimethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline
• CAS: 475-83-2
• 化学式: C₁₉H₂₁NO₂
• 分子量: 295.381
• InChiKey: ORJVQPIHKOARKV-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 熔点：
  165.5°C
• 沸点：
  437.06°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1156 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO : 11.11 mg/mL (37.61 mM; 需要超声波)H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)
• LogP：
  2.357 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  21.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29389090
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

生物碱

荷叶碱是从睡莲科植物莲的干燥叶中提取的一种阿朴啡型生物碱，是荷叶中的主要降脂活性成分。以晒干粉碎的荷叶为原料，采用纤维素酶预处理、稀盐酸浸提、超声波辅助提取、氯仿萃取等一系列方法提取而成。

在中医理论中，荷叶性味苦涩，平，归肝、脾、胃、心经。其功效包括清暑利湿、升发清阳、凉血止血等。荷叶的主要化学成分有荷叶碱、柠檬酸、草酸等，其中起主要减肥作用的是荷叶碱。药理研究表明，荷叶具有利尿通便、通肠毒、降脂除油、清暑解热等作用，能明显降低血清中甘油三酯和胆固醇含量，具有调节血脂的保健作用。采用荷叶减肥不需要刻意节食，对人体无任何副作用。

生物活性

Nuciferine 是一种 5-HT2A、5-HT2C 和 5-HT2B 拮抗剂，其 IC50 值分别为 478 nM、131 nM 和 1 μM；也是 5-HT7 的反向激动剂，IC50 值为 150 nM。

靶点

• 5-HT2C 受体：131 nM (IC50)
• 5-HT7 受体：150 nM
• 其他相关受体与活性：
  • Nuciferine 是一种有效的成虫蠕动抑制剂，对成年血吸虫的基线和 5-HT 引发的蠕动有抑制作用。
  • 它也具有一定的 Sm.5HTRL 和血吸虫幼虫抑制作用。

体内研究

在与抗精神病药物相关的啮齿类动物模型中，Nuciferine 可阻断头扭反应和 5-HT2A 激动剂诱导的辨别刺激效应，并用氯氮平替代这种辨别刺激。Nuciferine 还能够增强安非他明诱发的运动活动、抑制 PCP 引起的运动活动并恢复 PCP 对预脉冲抑制的破坏，而不引起猫癱症。在 1 或 3 mg/kg Nuciferine 的存在下，累积 PCP 剂量与单独使用 PCP 相似。对于氯氮平训练过的动物，在 10 mg/kg Nuciferine 下观察到剂量依赖性的对氯氮平辨别线索的替代作用（80.63% 药物杠杆响应），ED50 值为 5.42 mg/kg (95% CI 3.09-9.48 mg/kg)。此外，10 mg/kg Nuciferine 还显著降低了与对照组相比的反应速率（p < 0.001）。

化学性质

荷叶碱易溶于苯、乙醚、氯仿、卤代烷烃等极性较低的有机溶剂，在丙酮、乙醇等亲水性有机溶剂中也有较好的溶解度，而在水中溶解度较小或几乎不溶。荷叶碱来源于睡莲科植物莲的干燥叶片。

用途

• 用于含量测定/鉴定/药理实验等
• 具有减肥降脂的作用。
• 清热解暑、升发清阳、凉血止血。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  荷叶碱 在 sodium tetrahydroborate 、 aluminum tri-bromide 、 二苄基二硒醚 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 (6aR)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-1,2-diol
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and structure–activity relationship of nuciferine derivatives as potential acetylcholinesterase inhibitors

  摘要：

  Acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) are currently the best available pharmacotherapy for Alzheimer patients, but because of bioavailability issues, there is still great interest in discovering better AChEIs. The aporphine alkaloid is an important class of natural products, which shows diverse biological activity, such as acetylcholinesterase inhibitory activity. To find new lead AChEIs compounds, eight aporphine alkaloids were synthesized by O-dealkylation, N-dealkylation, and ring aromatization reactions using nuciferine as raw material. The anti-acetylcholinesterase activity of synthesized compounds was measured using modified Ellman's method. The results showed that some synthesized compounds exhibited higher affinity to AChE than the parent compound nuciferine. Among these compounds, 1,2-dihydroxyaporphine (2) and dehydronuciferine (5) were the most active compounds (IC50 = 28 and 25 mu g/mL, respectively). Preliminary analysis of structure-activity relationships suggested that aromatization of the C ring, the presence of the alkoxyl group at C1 and the hydroxy group at C2 position as well as the alkyl substituent at the N atom were favorable to the acetylcholinesterase inhibition. Molecular docking was also applied to predict the binding modes of compounds 1, 2, and 9 into the huperzine A binding site of AChE.

  DOI：

  10.1007/s00044-013-0905-9
• 作为产物：
  描述：

  N-(3,4-二甲氧基苯乙基)乙酰胺 在 三乙胺 、 cesium fluoride 、 sodium hydroxide 、 lithium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 27.67h， 生成 荷叶碱
  参考文献：
  名称：

  使用苯并炔化学的立体选择性全合成（S）-和（R）-核苷

  摘要：

  （S）-和（R）-核苷的总合成是通过涉及手性二氢异喹啉烯酰胺与CsF促进的2-（三甲基甲硅烷基）苯基三氟甲磺酸酯之间的非对映选择性反应的方法完成的，从而提供了可分离的非对映异构体混合物，从而提供了（S）-和（R）-核苷通过简单而有效的转化。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2020.131461

文献信息

• Aporphine Alkaloid Synthesis and Diversification via Direct Arylation
  作者：Marc Lafrance、Nicole Blaquiere、Keith Fagnou

  DOI：10.1002/ejoc.200600674

  日期：2007.2

  aporphines by reaction with benzodioxole, pyridine N-oxide and pyrazine N-oxide. Successful application of direct arylation in these diversification reactions highlights its utility not only in convergent, but also in divergent synthesis. We also describe enantioselective syntheses of (R)-nornuciferine and (R)-nuciferine employing a catalytic asymmetric transfer hydrogenation in high yield and excellent enantiomeric

  钯催化的芳基氯化物、溴化物和碘化物的直接芳基化已被应用于通过与苯并二恶唑、吡啶 N-氧化物和吡嗪 N-氧化物反应制备新的阿朴啡类似物，包括 C2 取代的阿朴啡。直接芳基化在这些多样化反应中的成功应用突出了其不仅在收敛合成中而且在发散合成中的效用。我们还描述了 (R)-nornuciferine 和 (R)-nuciferine 的对映选择性合成，采用催化不对称转移氢化以高产率和优异的对映体过量。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2007)
• Direct preparation of unprotected aminimides (R₃N⁺–NH⁻) from natural aliphatic tertiary alkaloids (R₃N) by [Mn(TDCPP)Cl]-catalysed <i>N</i>-amination reaction
  作者：Shilong Zhang、Yungen Liu、Fangrong Xing、Chi-Ming Che

  DOI：10.1039/d0cc02934c

  日期：——

  alkaloids (R3N) were directly converted to R3N+–NH− (without the need to prepare protected aminimides R3N+–NR′− followed by deprotection) by [Mn(TDCPP)Cl]-catalysed N-amination reaction, with O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine as the nitrogen source, in up to 98% yields under mild reaction conditions.

  天然脂肪族叔胺生物碱的面板（R 3 N）直接转化为R 3 Ñ + -NH - （无需制备保护的胺化酰亚胺- [R 3 Ñ + -NR' -接着脱保护）由[Mn（上TDCPP）氯在温和的反应条件下，以O-（2,4-二硝基苯基）羟胺为氮源，经[ - ]催化的N-胺化反应，收率高达98％。
• 一种荷叶碱或其衍生物的合成方法以及荷叶碱衍生物及其应用
  申请人：华侨大学

  公开号：CN114751860A

  公开（公告）日：2022-07-15

  本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种荷叶碱或其衍生物的合成方法以及荷叶碱衍生物及其应用。本发明将具有式IV所示结构的化合物与R‑X进行Schotten‑Baumann反应，然后经碳氢键活化得到荷叶碱或其衍生物。进一步的，具有式IV所示结构的化合物以2‑溴苯乙酸为起始物，经酰氯化反应、亲核取代反应、Bischler‑Napieralski反应和还原反应得到。本发明提供的合成方法步骤简单，原料易得，且碳氢键活化的方法高效、直接、灵活，非常适用于荷叶碱类分子的合成。本发明能合成荷叶碱，且能灵活的对荷叶碱进行结构改造，从而得到一系列荷叶碱衍生物，为开发荷叶碱类药物治疗肥胖症、高血脂症提供坚实的基础。
• [EN] USE OF NUCIFERIN AND LOTUS LEAF EXTRACT IN THE PREPARATION OF A MEDICAMENT FOR TREATING ATROPHIC GASTRITIS AND/OR BLOCKING TRANSFORMATION OF GASTRITIS INTO CANCER<br/>[FR] UTILISATION DE NUCIFÉRINE ET D'EXTRAIT DE FEUILLE DE LOTUS DANS LA PRÉPARATION D'UN MÉDICAMENT POUR TRAITER LA GASTRITE ATROPHIQUE ET/OU BLOQUER LA TRANSFORMATION DE LA GASTRITE EN CANCER<br/>[ZH] 荷叶碱和荷叶提取物作为制备治疗萎缩性胃炎和/或阻断胃炎癌转化发生药物的应用
  申请人：UNIV TSINGHUA

  公开号：WO2020052526A1

  公开（公告）日：2020-03-19

  本发明提供了一种物质作为制备治疗慢性萎缩性胃炎、保护胃黏膜、治疗胃癌前病变、阻断胃炎癌转化、预防胃癌发生的产品的应用，所述产品为选自药品、保健品、食品的一种，该物质是从下列中选出的：荷叶碱，荷叶碱的衍生物，荷叶提取物，以及前述物质中选出的至少两种的混合物。所述应用包括治疗慢性萎缩性胃炎、保护胃黏膜、阻断胃炎癌转化、治疗胃癌前病变、阻止胃癌发生中的至少一种。体外实验表明，荷叶碱能够阻断胃炎癌转化细胞增殖。体内实验表明，荷叶碱、荷叶提取物能够治疗大鼠萎缩性胃炎（尤其是慢性萎缩性胃炎伴有肠上皮化生或异型增生）、保护大鼠胃黏膜损伤、抑制果蝇胃肠道干细胞异常增殖。临床测试表明，荷叶提取物能够改善萎缩性胃炎或胃癌前病变患者的症状和客观指标。
• Alkaloid constituents from flower buds and leaves of sacred lotus (Nelumbo nucifera, Nymphaeaceae) with melanogenesis inhibitory activity in B16 melanoma cells
  作者：Seikou Nakamura、Souichi Nakashima、Genzo Tanabe、Yoshimi Oda、Nami Yokota、Katsuyoshi Fujimoto、Takahiro Matsumoto、Rika Sakuma、Tomoe Ohta、Keiko Ogawa、Shino Nishida、Hisako Miki、Hisashi Matsuda、Osamu Muraoka、Masayuki Yoshikawa

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.11.038

  日期：2013.2

  Methanolic extracts from the flower buds and leaves of sacred lotus (Nelumbo nucifera, Nymphaeaceae) were found to show inhibitory effects on melanogenesis in theophylline-stimulated murine B16 melanoma 4A5 cells. From the methanolic extracts, a new alkaloid, N-methylasimilobine N-oxide, was isolated together with eleven benzylisoquinoline alkaloids. The absolute stereostructure of the new alkaloid was determined from chemical and physicochemical evidence. Among the constituents isolated, nuciferine, N-methylasimilobine, (-)-lirinidine, and 2-hydroxy-1-methoxy-6a, 7-dehydroaporphine showed potent inhibition of melanogenesis. Comparison of the inhibitory activities of synthetic related alkaloids facilitated characterization of the structure-activity relationships of aporphine-and benzylisoquinoline-type alkaloids. In addition, 3-30 mu M nuciferine and N-methylasimilobine inhibited the expression of tyrosinase mRNA, 3-30 mu M N-methylasimilobine inhibited the expression of TRP-1 mRNA, and 10-30 mu M nuciferine inhibited the expression of TRP-2 mRNA. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.