替米沙坦甲酯 | 528560-93-2

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 替米沙坦甲酯
• 中文别名: 4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯
• 英文名称: methyl 4'-[[2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl]-methyl]-biphenyl-2-carboxylate
• 英文别名: telmisartan methyl ester；methyl 4'-((1,7'-dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate；methyl 2-[4-[[4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-2-propylbenzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate
• CAS: 528560-93-2
• 化学式: C₃₄H₃₂N₄O₂
• mdl: MFCD09841005
• 分子量: 528.654
• InChiKey: HJCCZIABCSDUPE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  170-175 ºC
• 沸点：
  771.2±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、甲醇（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.205
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

替米沙坦

替米沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，是一种新型降压药物。它具有一种独特的双苯并咪唑结构，由两个苯并咪唑环组成，并且具有更强的亲脂性。这种独特的化学结构保证了其高度的受体亲合力及优越的药代动力学特性，在高血压病临床治疗中疗效确切，对心、脑、肾等器官也有良好的保护作用。替米沙坦具有高效、长效、低毒、依从性好等诸多优点。

在不同临床试验中，替米沙坦用于轻、中度原发性高血压的治疗，其疗效显著。它能有效降低收缩压和舒张压，并且与安慰剂、钙拮抗剂、β-阻断剂及血管紧张素转换酶抑制剂等进行比较时显示出相近或更优的效果。替米沙坦不仅能有效地降低24小时及白天、夜间的血压，还能有效控制高血压在清晨时的突发症状。对于轻、中度高血压患者，40~80mg替米沙坦与12.5mg氢氯噻嗪联合用药相比单独使用疗效更好。

替米沙坦主要通过肝脏结合，合成无活性的葡萄糖醛酸化合物，由胆汁通过粪便排泄，受肾功能影响极小。它不仅能够有效保护心血管、肾脏血管等靶器官，还适用于对其他降压药物不能耐受或过敏的各种高血压患者。此外，替米沙坦选择性高，与AT1受体的亲和力是AT2受体的3000多倍，可直接作用于AT1受体，不影响涉及心血管调节的其他受体系统，对上呼吸道感染、眩晕、背痛、窦炎、腹泻等不良反应的发生率与安慰剂相当，副作用轻微。另外，替米沙坦还可显著减轻高血压患者常见的充血性心力衰竭、左心室肥厚以及肾功能不全的蛋白尿，并且没有钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂所引起的水肿和持久干咳等副作用。

替米沙坦中间体

1. 2-正丙基-4甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2基)苯并咪唑 (152628-02-9)
2. 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸 (152628-03-0)
3. 4'-甲基-2-甲酸甲酯联苯 (114772-34-8)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替米沙坦甲酯 在 sodium hydroxide 、 乙醇 、 水 作用下， 反应 10.5h， 生成 替米沙坦钠盐
  参考文献：
  名称：

  WO2006/50509

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  4-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲醛 在 sodium dithionite 、 氨 、 双氧水 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 45.75h， 生成 替米沙坦甲酯
  参考文献：
  名称：

  Highly practical and cost-efficient synthesis of telmisartan: an antihypertensive drug

  摘要：

  A novel and cost-efficient strategy for synthesis of an antihypertensive drug telmisartan, a substituted bis-benzimidazole derivative, is described. The key strategy is the construction of bis-benzimidazole 4 by reductive cyclization of o-nitroanilines 11 with butyl aldehyde and cyclocondensation of aromatic aldehydes 9 with o-phenylenediamine, then N-alkylation is allowed to give the target compound telmisartan after hydrolysis. The simple operation and workup procedure, along with the low production costs, make it suitable for industrial production and will benefits those with cardiovascular disease. (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2012.01.056

文献信息

• Imidazotetrazines as Weighable Diazomethane Surrogates for Esterifications and Cyclopropanations
  作者：Riley L. Svec、Paul J. Hergenrother

  DOI：10.1002/anie.201911896

  日期：2020.1.27

  Diazomethane is one of the most versatile reagents in organic synthesis, but its utility is limited by its hazardous nature. Although alternative methods exist to perform the unique chemistry of diazomethane, these suffer from diminished reactivity and/or correspondingly harsher conditions. Herein, we describe the repurposing of imidazotetrazines (such as temozolomide, TMZ, the standard of care for

  重氮甲烷是有机合成中用途最广泛的试剂之一，但其用途受到其危险性的限制。尽管存在执行重氮甲烷独特化学反应的替代方法，但这些方法会降低反应性和/或相应地更苛刻的条件。在此，我们描述了咪唑四嗪（例如替莫唑胺，TMZ，胶质母细胞瘤的护理标准）的再利用，用作烷基重氮试剂的合成前体。TMZ 被用于进行酯化和金属催化的环丙烷化反应，结果表明从各种底物形成甲酯特别有效且操作简单。TMZ 是一种市售固体，无爆炸性和无毒，应广泛用作重氮甲烷的替代品。
• ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Lo Michael Man-Chu

  公开号：US20100144810A1

  公开（公告）日：2010-06-10

  A compound having the structure wherein R is an angiotensin receptor antagonist active group, and Y is Y is selected from the group consisting of R 1 is selected from the group consisting of —O—C 1-6 alkyl, —O-aryl, —O-heteroaryl, —O—C 3-8 cycloalkyl, —C 1-6 alkyl, -aryl, -heteroaryl, and —C 3-8 cycloalkyl; R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-4 alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, which is useful for treating hypertension.

  一种具有结构的化合物，其中R是一种血管紧张素受体拮抗剂活性基团，Y是从所述群组中选择的Y，所述R1是从所述群组中选择的一种，包括—O—C1-6烷基，—O-芳基，—O-杂环芳基，—O—C3-8环烷基，—C1-6烷基，-芳基，-杂环芳基和—C3-8环烷基；R2和R3分别选择自氢和C1-4烷基的群组，或其药用盐或水合物，用于治疗高血压。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF TELMISARTAN<br/>[FR] PROCÉDÉ D'ÉLABORATION DE TELMISARTAN
  申请人：ZAKLADY FARM POLPHARMA SA

  公开号：WO2009123483A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  A process for preparation of telmisartan comprises: (i) oxidation of compound of formula (a), wherein R2 is a hydrogen atom or a substituent of formula (b), in which R1 is a protecting group for the carboxyl function, to an aldehyde of formula (c), in which R2 is defined as in the formula (a), and, optionally, (ii) in case R2 in the compound (c) thus obtained is a hydrogen atom, iV-alkylation of the compound (c) with a biphenyl derivative, (iii) treatment of the compound (c) thus obtained with N- methyl- o-nitroaniline in a cyclocondensation reaction, and (iv) cleavage of the protecting group R1.

  一种制备缬沙坦的方法包括：(i)氧化式为(a)的化合物，其中R2是氢原子或式为(b)的取代基，其中R1是羧基的保护基，得到式为(c)的醛，其中R2如式(a)中定义，并且，可选地，(ii)如果化合物(c)中的R2是氢原子，则用联苯衍生物对化合物(c)进行烷基化，(iii)用N-甲基-邻硝基苯胺对得到的化合物(c)进行环缩合反应处理，以及(iv)去除保护基R1。
• 制备替米沙坦的方法及其中间体
  申请人：上海特化医药科技有限公司

  公开号：CN104768936B

  公开（公告）日：2017-07-28

  本发明公开了一种制备替米沙坦的方法，其特征在于：2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑(式I化合物)与4'‑卤代甲基联苯‑2‑取代化合物(式II化合物)经亲核取代反应得到式III化合物，当R为COOH时，式III化合物即为替米沙坦；当R为COOR’或CN时，式III化合物水解得到替米沙坦。
• テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法
  申请人：株式会社トクヤマ

  公开号：JP2016053009A

  公开（公告）日：2016-04-14

  【課題】 本発明の目的は、血圧降下剤として有用である、テルミサルタンのアンモニウム塩を高純度で得る方法を提供することにある。【解決手段】 テルミサルタンの粗体と、水と炭素数が２〜１２のアルコールと酢酸エチルとの混合溶媒中、０〜３０℃にて前記テルミサルタン１モルに対して２．０〜３０．０モルのアンモニアを加えてアンモニウム塩化することにより溶解させる溶解工程、及び、前記溶解工程で得られた溶液から０〜３０℃にて前記テルミサルタンのアンモニウム塩を析出させる結晶化工程を含むことを特徴とする、特定不純物Ｃ及びＤを低減可能な、テルミサルタンのアンモニウム塩を製造する方法である。【選択図】 なし

  本发明的目的是提供一种高纯度获取替米沙坦铵盐作为降血压药物的方法。解决方案是在替米沙坦的粗体、水和碳数为2-12的醇以及乙酸乙酯的混合溶剂中，在0-30℃的条件下，向替米沙坦1摩尔中加入2.0-30.0摩尔的氨来进行铵化溶解步骤，并包括从所得到的溶液中在0-30℃的条件下析出替米沙坦铵盐的结晶化步骤，其特征在于可以降低特定杂质C和D，是一种制备替米沙坦铵盐的方法。选择图：无。