特立氟胺 | 163451-81-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 特立氟胺
• 中文别名: (2Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺；(Z)-2-氰基-3-羟基-N-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰胺
• 英文名称: teriflunomide
• 英文别名: A77 1726；(Z)-2-cyano-3-hydroxybut-2-enoic acid (4-trifluoromethylphenyl)amide；aubagio；(Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)but-2-enamide；(Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide；(2Z)-2- cyano-3- hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide；N-(4-trifluoro-methylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamide；(Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide
• CAS: 163451-81-8
• 化学式: C₁₂H₉F₃N₂O₂
• 分子量: 270.211
• InChiKey: UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N

物化性质

• 熔点：
  229-232°C
• 沸点：
  410.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.424±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶5mg/mL，澄清（加热）
• 最大波长(λmax)：
  203nm(MeOH)(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

特立氟胺主要通过水解转化为少量代谢物。其他次要的代谢途径包括氧化、N-乙酰化和硫酸盐结合。特立氟胺不被细胞色素P450或黄素单胺氧化酶代谢。

Teriflunomide mainly undergoes hydrolyis to minor metabolites. Other minor metabolic pathways include oxidation, N-acetylation and sulfate conjugation. Teriflunomide is not metabolized by CYP450 or flavin monoamine oxidase.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模的随机对照试验中，接受特立氟胺治疗的患者中，血清ALT（肝酶）升高的情况发生在13%至15%，而接受安慰剂的患者中这一比例为9%。特立氟胺治疗组中ALT升高超过正常上限3倍的情况发生在6%，而安慰剂组为4%，通常发生在治疗的前6个月内。这些酶水平的升高通常是暂时的，不伴随症状或黄疸，但导致2%至3%的患者停止用药。异常在停药后迅速恢复正常，至少有一半的患者在没有药物改变的情况下自发恢复。在预注册试验中，描述了一例严重的肝损伤并伴有黄疸的病例，ALT升高出现在开始使用特立氟胺后的5个月。由于这种情况以及已知来氟米特的肝毒性潜力，特立氟胺获得了关于肝毒性的“黑盒”警告，并且推荐在前6个月每月进行一次肝功能检测，之后间歇性检测。自从批准上市并更广泛使用以来，医学文献中没有报道过明显的临床肝损伤病例，尽管药品标签提到了肝炎和肝衰竭作为可能的不良事件。在接受来氟米特治疗的患者中已经报告了明显的临床肝损伤，通常表现为在开始治疗后的1到6个月内血清酶水平的升高，呈现肝细胞或混合模式。这些病例中免疫过敏和自身免疫特征并不突出。然而，一些病例情况严重，导致急性肝衰竭和死亡。目前尚不清楚特立氟胺是否会发生类似的病例。

In large randomized controlled trials of teriflunomide, serum ALT elevations occurred in 13% to 15% of teriflunomide compared to 9% of placebo recipients. Elevations above 3 times the upper limit of normal occurred in 6% of teriflunomide versus 4% of placebo recipients, usually within the first 6 months of therapy. The enzyme elevations were usually transient and not associated with symptoms or jaundice, but led to drug discontinuation in 2% to 3% of patients. The abnormalities resolved rapidly with drug discontinuation and resolved spontaneously in at least half of patients without drug modification. During preregistration trials, a single case of severe liver injury with jaundice was described, ALT elevations appearing 5 months after starting teriflunomide. Because of this and the known hepatotoxic potential of leflunomide, teriflunomide was given a "black box" warning regarding hepatotoxicity, and routine monitoring of liver tests is recommended monthly for the first 6 months and intermittently thereafter. Since approval and more wide scale usage, there have been no cases of clinical apparent liver injury published in the medical literature, although the package label mentions hepatitis and hepatic failure as possible adverse events. Clinically apparent liver injury has been reported with leflunomide, generally presenting with a hepatocellular or mixed pattern of serum enzyme elevations within 1 to 6 months of starting therapy. Immunoallergic and autoimmune features have not been prominent in these cases. Some cases, however, have been severe leading to acute liver failure and death. Whether similar cases occur with teriflunomide is not known.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

特氟喹诺咪德在孕妇或育龄妇女中是禁忌的，因为有致畸风险。特氟喹诺咪德也禁用于严重肝功能损害的患者，因为有肝毒性、肝衰竭和死亡的报道。

Teriflunomide is contraindicated in pregnant women or women of childbearing age due to the risk of teratogenicity. Teriflunomide is also contraindicated in severe hepatic impairment due to reports of hepatotoxicity, hepatic failure, and death.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

特立氟胺在血浆中广泛与蛋白质结合（>99%）。

Teriflunomide is extensively plasma protein bound(>99%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服特立氟胺后，平均在1-4小时内达到最高血浆浓度。

After oral administration of teriflunomide, maximum plasma concentrations are reached, on average, in 1-4 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

特立氟胺主要以原形通过胆汁消除。具体来说，有37.5%通过粪便排出，22.6%通过尿液排出。

Teriflunomide is eliminated unchanged and mainly through bile. Specifically 37.5% is eliminated in the feces and 22.6% in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次静脉给药后，分布容积为11升。

After a single intravenous dose, the volume of distribution is 11 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单次静脉给药后，特立氟胺的全身清除率为30.5毫升/小时。

After a single IV dose, teriflunomide has a total body clearance of 30.5 mL/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  2,3
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 储存条件：
  -20°C

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Teriflunomide
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
A77-1726
A771726
A 1726
Flucyamide
HMR 1726
SU 20
(Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide
N-(4-Trifluoromethylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotoamide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
事故响应
P301 + P312 如果吞咽并觉不适: 立即呼叫解毒中心或就医。
P330 漱口。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: A77-1726
别名
A771726
A 1726
Flucyamide
HMR 1726
SU 20
(Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide
N-(4-Trifluoromethylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotoamide
: C12H9F3N2O2
分子式
: 270.21 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Z)-2-cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-butenamide
<=100%
化学文摘登记号(CAS 163451-81-8
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 2.922
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

多发性硬化症药物——特立氟胺

特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂，用于治疗多发性硬化症的罕见病患者。2018年，多发性硬化被纳入我国发布的首批罕见病目录。同年7月24日之后，中国患者可以通过口服特立氟胺来预防疾病复发，而在此之前，复发缓解型多发性硬化患者只能通过皮下或肌肉注射β-干扰素进行治疗。特立氟胺的商品名为奥巴捷。

药理作用

特立氟胺可抑制参与嘧啶从头合成的二氢乳清酸脱氢酶，从而发挥抗炎作用。

不良反应

服用特立氟胺可能会出现头痛、脱发、腹泻、恶心和皮肤反应等不良反应。在用药前需监测血常规、肝功能、血压，并进行结核筛查；在开始使用后的6个月内每月监测肝功能，之后每6个月监测一次。

市场情况

2018年7月23日，特立氟胺原研药Aubagio在中国获批上市，用于治疗复发型多发性硬化症。据赛诺菲2020年财报显示，该药物上市后销售额持续增长达20.45亿欧元，并且儿科适应症的获批有望成为其新的销售增长点。此外，2020年8月，特立氟胺又在中国获批用于治疗临床孤立综合征（CIS）。目前特立氟胺已纳入国家医保乙类目录。

生物活性

Teriflunomide是来氟米特的活性代谢产物，可用于类风湿性关节炎的研究。它通过抑制嘧啶合成有效降低T细胞和B细胞增殖。

体外研究

特立氟胺主要作为二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的抑制剂，这是一种在快速分裂细胞中参与嘧啶从头合成的关键线粒体酶。通过减少高亲和力增殖T淋巴细胞和B淋巴细胞的活性，特立氟胺可能减弱对自身抗原的炎症反应。

体内研究

特立氟胺已在两种独立的脱髓鞘疾病动物模型中表现出有益效果。在暗色阿古顿巴鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，特立氟胺作为预防和治疗药物都显示出临床、组织病理学和电生理证据的有效性；同样地，在雌性莱威斯鼠EAE模型中，特立氟胺也表现出有益的预防和治疗效果，延缓疾病发生并减轻症状严重程度。

用途

一种来氟米特的活性代谢产物，它抑制嘧啶合成，有效降低T细胞和B细胞增殖。Teriflunomide是来氟米特的活性代谢物，通过阻断二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制嘧啶从头合成。虽然目前尚不确定这种作用机制是否解释了其对多发性硬化症病灶的影响，但有研究表明特立氟胺能抑制快速分裂细胞，包括激活的T细胞，并可能通过阻断转录因子NF-κB而发挥作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  特立氟胺 生成 lactose Monohydrate
  参考文献：
  名称：

  US2016/58730

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  来氟米特 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 特立氟胺
  参考文献：
  名称：

  利用分子内氢键进行酰胺取代的β-氨基烯酮的高度（Z）选择性和无金属合成

  摘要：

  在本文中，我们报告了酰胺取代的β-氨基烯酮的无金属和分子内氢键（IMHB）定向（Z）选择性合成。系统地，我们已经使用单晶X射线结构和1D，2D NMR研究证实了双IMHB（C = O∙∙∙H‒N）在Z方向上的作用。仅通过过滤就可以实现高的立体选择性，原子效率，优异的收率和高纯度。我们避免了色谱柱纯化，并且在此过程中形成的副产物对环境友好。

  DOI：

  10.1039/c7gc00909g

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2017220431A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Novel fused pyrazole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  公开了式（I）的新型融合吡唑衍生物；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES USEFUL AS PROTEIN MODULATORS<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QUE MODULATEURS DE PROTÉINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017175147A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  Disclosed are compounds having the formula (I-N), wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof.

  揭示了具有化学式（I-N）的化合物，其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐。
• [EN] MODULATORS OF STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING) USEFUL IN TREATING HIV<br/>[FR] MODULATEURS DE STIMULATEUR DES GÈNES (STING) D'INTERFÉRON UTILES DANS LE TRAITEMENT DU VIH
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019069269A1

  公开（公告）日：2019-04-11

  Disclosed are compounds having the formula: (I-N) wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof, along with combinations thereof, all of which are useful in HIV therapies.

  揭示了具有以下式的化合物：(I-N)其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐，以及其组合物，所有这些在HIV疗法中是有用的。