N-[4-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺 | 1025720-94-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[4-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
• 中文别名: N-[4-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-2-氧代-3-吡啶羧酰胺
• 英文名称: BMS-777607
• 英文别名: N-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide；N-{4-[(2-amino-3-chloro-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl}-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarboxamide；ASLAN002；N-(4-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide；N-[4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxopyridine-3-carboxamide
• CAS: 1025720-94-8
• 化学式: C₂₅H₁₉ClF₂N₄O₄
• 分子量: 512.9
• InChiKey: VNBRGSXVFBYQNN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  667.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49
• 溶解度：
  DMSO 中≥25.65 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

BMS-777607 (BMS 817378) 是一种针对 Met 的相关抑制剂，作用于 c-Met、Axl、Ron 和 Tyro3，在无细胞试验中 IC50 分别为 3.9 nM、1.1 nM、1.8 nM 和 4.3 nM。BMS-777607 对 Met 相关靶点的选择性比作用于 Lck、VEGFR-2 和 TrkA/B 高 40 倍，而对其他受体和非受体激酶的选择性则高约 500 倍。该药物处于 I/II 期临床研究阶段。

靶点

Target	Value
Axl (Cell-free assay)	1.1 nM
RON (Cell-free assay)	1.8 nM
Met (Cell-free assay)	3.9 nM
Tyro3 (Cell-free assay)	4.3 nM
Mer (Cell-free assay)	14 nM

体外研究

BMS-777607 是一种 ATP 竞争性 Met 激酶选择性抑制剂，能够有效抑制 c-Met 自磷酸化。在 GTL-16 细胞裂解物中，IC50 值为 20 nM，并且在 Met 驱动的肿瘤细胞系如 GTL-16、H1993 和 U87 中表现出选择性抑制作用。BMS-777607 还能抑制 DU145 前列腺癌细胞中由肝细胞生长因子 (HGF) 引起的 c-Met 自磷酸化，IC50<1 nM。

虽然 BMS-777607 对肿瘤细胞生长的影响不大，但它能在 PC-3 和 DU145 细胞中抑制 HGF 诱导的细胞分散。此作用的 IC50<0.1 μM，并表现出剂量依赖性。在高度转移性的鼠科 KHT 细胞中，BMS-777607 在 2 小时内有效降低了自磷酸化的 c-Met 水平 (IC50 为 10 nM)，且不干扰全部 c-Met 蛋白。这导致下游信号分子如 ERK、Akt、p70S6K 和 S6 的抑制，作用也表现出剂量依赖性。

纳摩尔级 BMS-777607 处理 (约 1 μM) 24 小时后，有效抑制了 KHT 细胞的分散、活动和入侵。这种处理与 MET 基因抑制相关，并适度但不显著地影响细胞增殖和集落形成。

体内研究

BMS-777607 在携带 GTL-16 人类移植瘤的小鼠中以 6.25 至 50 mg/kg 的剂量口服处理，明显降低了肿瘤体积，且无毒性。在雌性 C3H/HeJ 小鼠中每天按 25 mg/kg 剂量处理注射 KHT 细胞的啮齿类纤维肉瘤小鼠 6-8 周后，BMS-777607 降低了肺肿瘤结节数目、增加形态出血，并明显修复了转移表型。虽然 BMS-777607 在低剂量 (10 mg/kg) 处理时适度但不显著地抑制了肺结节形成，但仍表现出一定的治疗效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[4-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING N-(4-(2-AMINO-3-CHLOROPYRIDIN-4-YLOXY)-3-FLUOROPHENYL)-4-ETHOXY-L-(4-FLUOROPHENYL)-2-OXO- 1,2-DIHYDROPYRIDINE-3 -CARBOXAMIDE
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPORTANT DU N-(4-(2-AMINO-3- CHLOROPYRIDIN-4-YLOXY)-3-FLUOROPHÉNYL)-4-ÉTHOXY-1-(4-FLUOROPHÉNYL)-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXAMIDE

  摘要：

  本发明涉及N-（4-（2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基）-3-氟苯基）-4-乙氧基-1-（4-氟苯基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺及其盐的晶体形式和盐。本发明还涉及至少一种包含N-（4-（2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基）-3-氟苯基）-4-乙氧基-1-（4-氟苯基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺的晶体形式的制药组合物，至少一种使用N-（4-（2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基）-3-氟苯基）-4-乙氧基-1-（4-氟苯基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺的晶体形式治疗癌症和/或其他增生性疾病的方法，以及制备N-（4-（2-氨基-3-氯吡啶-4-氧基）-3-氟苯基）-4-乙氧基-1-（4-氟苯基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺及其盐的晶体形式的方法。

  公开号：

  WO2011137274A1
• 作为产物：
  描述：

  1,2-二氢-4-碘-2-氧代吡啶-3-甲醛 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium chlorite 、 sodium dihydrogenphosphate 、 氯化亚砜 、 水 、 copper diacetate 、 sodium hydride 、 肉豆蔻酸 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 103.5h， 生成 N-[4-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHOSPHONATE CONJUGATES AND USES THEREOF
  [FR] CONJUGUÉS DE PHOSPHONATE ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  磷酸酯共轭物，最好是双磷酸酯共轭物；抑制Ron受体酪氨酸激酶的方法以及利用所提供的磷酸酯共轭物治疗因癌症或其他疾病导致的骨破坏的方法。

  公开号：

  WO2020150307A1

文献信息

• [EN] PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TAM AND MET KINASES<br/>[FR] COMPOSÉS PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES TAM ET MET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2020047184A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  Provided herein are compounds of the Formula (I): and stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R9, X1 and G are as defined herein, which are inhibitors of one or more TAM kinases and/or c-Met kinase, and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a TAM kinase inhibitor and/or a c-Met kinase inhibitor.

  本文提供了Formula (I)的化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R9、X1和G如本文所定义，它们是一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶的抑制剂，并且在治疗和预防可以用TAM激酶抑制剂和/或c-Met激酶抑制剂治疗的疾病中非常有用。
• [EN] THIENOPYRIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME<br/>[FR] DÉRIVÉS DE THIÉNOPYRIDINE ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LE COMPRENANT
  申请人：WELLMARKER BIO CO LTD

  公开号：WO2019182274A1

  公开（公告）日：2019-09-26

  A thienopyridine derivative compound represented by Formula 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof have an excellent inhibitory effect on protein kinase activity, and accordingly, pharmaceutical compositions comprising same can be usefully used for the prevention or treatment of a disease associated with the activity of a protein kinase.

  由化学式1表示的噻吩吡啶衍生物化合物或其药用盐在蛋白激酶活性上具有出色的抑制作用，因此，包含该化合物的药物组合物可用于预防或治疗与蛋白激酶活性相关的疾病。
• PYRIDINONE COMPOUNDS
  申请人：Borzilleri Robert M.

  公开号：US20080114033A1

  公开（公告）日：2008-05-15

  The invention is directed to pyridinone compounds useful for modulating Met kinase, having the following structure: and is further directed to pharmaceutical compositions comprising the compound; and methods for treating proliferative diseases, such as cancer by the administration of this compound.

  这项发明涉及对吡啶酮化合物的调节，该化合物对调节Met激酶具有以下结构： 并且还涉及包含该化合物的药物组合物；以及通过给予该化合物治疗增殖性疾病，如癌症的方法。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BRAF-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20200407344A1

  公开（公告）日：2020-12-31

  Provided herein are compounds of the Formula I: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof, wherein L, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein, for the treatment of BRAF-associated diseases and disorders, including BRAF-associated tumors, including malignant and benign BRAF-associated tumors of the CNS and malignant extracranial BRAF-associated tumors.

  本文提供了式I的化合物及其药用可接受的盐、溶剂合物和多晶形式，其中L、X1、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，用于治疗与BRAF相关的疾病和紊乱，包括BRAF相关的肿瘤，包括中枢神经系统的恶性和良性BRAF相关肿瘤以及恶性的颅外BRAF相关肿瘤。
• [EN] QUINOLINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TAM AND MET KINASES<br/>[FR] COMPOSÉS DE QUINOLÉINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES TAM ET MET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2020141470A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  Provided herein are compounds of the Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are as defined herein, which are inhibitors of one or more TAM kinases and/or c-Met kinase, and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a TAM kinase inhibitor and/or a c-Met kinase inhibitor.

  本文提供的是Formula (I)的化合物或其药用盐，其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如本文所述，这些化合物是一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用TAM激酶抑制剂和/或c-Met激酶抑制剂治疗的疾病。