伐地考昔 | 181695-72-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 伐地考昔
• 中文别名: 甲溴后马托品；伐地昔布；4-(5-甲基-3-苯基-1,2-恶唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑)苯磺酰胺；代他考昔；伐地昔布杂质；伐他考昔；4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺
• 英文名称: valdecoxib
• 英文别名: 4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-benzenesulfonamide；bextra；4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzenesulfonamide；4-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide；parecoxib
• CAS: 181695-72-7
• 化学式: C₁₆H₁₄N₂O₃S
• mdl: MFCD00950568
• 分子量: 314.365
• InChiKey: LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  162-164°C
• 沸点：
  481.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.303±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>25mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White crystalline powder
• 蒸汽压力：
  4.6X10-10 mm Hg at 25 °C /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.062
• 拓扑面积：
  94.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

肝脏的（涉及CYP3A4和2C9）

Hepatic (involves CYP3A4 and 2C9)

来源:DrugBank

代谢

伐地昔布的一个活性代谢物已在人体血浆中被鉴定出来，其浓度大约为伐地昔布的10%。这个代谢物是一种比伐地昔布效力低的COX-2特异性抑制剂，它也经历了广泛的代谢，在尿液和粪便中排出的伐地昔布剂量中占不到2%。由于在系统循环中的浓度较低，它不太可能对伐地昔布的疗效特性产生显著贡献。

One active metabolite of valdecoxib has been identified in human plasma at approximately 10% the concentration of valdecoxib. This metabolite, which is a less potent COX-2 specific inhibitor than the parent also undergoes extensive metabolism and constitutes <2% of the valdecoxib dose excreted in the urine and feces. Due to the low concentration in the systemic circulation, it is not likely to contribute significantly to the efficacy profile of valdecoxib.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在人类中，伐地昔布经历了广泛肝脏代谢，涉及P450同工酶（3A4和2C9）和非P450依赖途径（即，葡萄糖醛酸化）。

In humans, valdecoxib undergoes extensive hepatic metabolism involving both P450 isoenzymes (3A4 and 2C9) and non-P450 dependent pathways (i.e., glucuronidation).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Valdecoxib 已知的人类代谢物包括 4-[5-(羟甲基)-3-苯基-1,2-恶唑-4-基]苯-1-磺酰胺和 4-[3-(3-羟基苯基)-5-甲基-1,2-恶唑-4-基]苯-1-磺酰胺。

Valdecoxib has known human metabolites that include 4-[5-(hydroxymethyl)-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl]benzene-1-sulfonamide and 4-[3-(3-hydroxyphenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]benzene-1-sulfonamide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：伐地昔布

Compound:valdecoxib

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服生物利用度为83%。

Oral bioavailability is 83%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Valdecoxib 主要通过肝脏代谢消除，小于5%的剂量以原形在尿液和粪便中排出。大约70%的剂量以代谢物的形式在尿液中排出，大约20%以valdecoxib N-葡萄糖苷酸的形式排出。

Valdecoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism with less than 5% of the dose excreted unchanged in the urine and feces. About 70% of the dose is excreted in the urine as metabolites, and about 20% as valdecoxib N-glucuronide.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

86 L

86 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口腔清除率=6升/小时 6 – 7升/小时 [接受血液透析的患者] 6 – 7升/小时 [健康的老年人]

oral cl=6 L/h 6 – 7 L/h [In patients undergoing hemodialysis] 6 – 7 L/h [healthy elderly subjects]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在推荐剂量下，平均口服生物利用度为83%。在临床剂量范围内，峰血浆浓度和血浆浓度-时间曲线下的面积大致成比例。瓦德考昔可以在餐后共同给药。在高脂餐后服用瓦德考昔，峰血浆浓度和吸收程度不受影响。

At recommended doses, the mean oral bioavailability is 83%. The peak plasma concentration and area under the plasma concentration-time curve are roughly proportional across the clinical dose range. Valdecoxib may be coadministered with meals. Peak-plasma concentrations and extent of absorption were not affected after valdecoxib was taken with a high fat meal.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,N
• 安全说明：
  S36/37,S61
• 危险类别码：
  R48/22,R51/53,R63
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• 海关编码：
  2935009090
• 危险标志：
  GHS08,GHS09
• 危险性描述：
  H361d,H373,H410
• 危险性防范说明：
  P273,P281,P501
• 储存条件：
  存储于室温下

制备方法与用途

代他考昔简介

代他考昔（Valdecoxib，SC-65872，Bextra）是由Pharmacia与辉瑞公司共同研发的非甾体抗炎药。它是一种新型环氧合酶2(COX-2)抑制剂，具有强效抗炎和镇痛作用。2001年，美国FDA批准伐地考昔正式上市，并允许将其用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎和原发性痛经的症状。至2004年，伐地考昔的年销售额已达到13亿美元。

制备

1. 在氮气保护下，在500ml苯中依次加入58g丙酮和78.1g吡咯烷，加热回流1小时（125℃），然后旋转蒸发除去苯。
2. 将30.6g磷酰氯溶解于200ml三乙胺中，缓慢加入119.3g氯仿形成的混合液。随后在冰浴条件下依次加入207g 1-硝基乙基苯和400ml三乙胺，并搅拌1小时。
3. 移去冰浴，升温至25℃，加入256.8g对甲苯磺酰胺，继续搅拌5小时形成反应液。
4. 将上述反应液倒入分液漏斗中，用1L水洗涤。再用6N盐酸洗涤氯仿层，并用5％氢氧化钠水溶液洗涤。
5. 无水硫酸镁干燥后过滤，使用旋转蒸发器除去溶剂，并在真空下蒸馏产物以得到代他考昔。

所得代他考昔质量为302.18g，纯度为99.538%，产率为95.7%。

应用

代他考昔既是帕瑞昔布钠合成的关键中间体，也是其主要水解产物。在帕瑞昔布钠有关物质检查中是主要杂质之一。

帕瑞昔布制备方法

将3.1g（10mmol）伐地昔布与三乙胺3g（30mmol）、丙酸酐3.3g（25mmol），在20℃二氯甲烷中反应。反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，浓缩后用乙醇溶解，并于5～10℃析晶。过滤、干燥得到帕瑞昔布3.4g，收率为92.4%，纯度为99.81%。

主要用途

代他考昔用于合成帕瑞昔布钠原料药。

生物活性

Valdecoxib是一种强效且选择性的COX-2抑制剂（IC50 = 5nM）。

靶点

Target	Value
COX-2	5 nM

体外研究

1. Valdecoxib通过抑制大鼠角叉菜胶脚垫水肿显示出抗炎活性，ED50为10.2毫克/千克。
2. 在非特异性关节炎模型中，口服Valdecoxib显示慢性抗炎活性，ED50为0.032毫克/千克/天。
3. Valdecoxib在气囊炎模型中抑制炎症部位前列腺素的产生，ED50为0.02毫克/千克。

内研究

1. 在急性与慢性炎症大鼠模型中（气囊炎ED50 = 0.06毫克/千克；足肿胀ED50 = 5.9 毫克/千克；非特异性关节炎ED50 = 0.03毫克/千克），Valdecoxib显示显著效力。
2. Valdecoxib（5毫克/千克，口服）在雄性和雌性大鼠体内血浆中的AUC分别为3.58 微克小时/毫升和2.08微克小时/毫升；红细胞中AUC分别为12.1 微克小时/毫升和6.42微克小时/毫升。
3. Valdecoxib体内吸收较慢，口服后3小时最大抑制水肿百分比为16%。相比之下，VALD-βCd 和 VALD-SBE7βCd 复合物具有高吸收率，在1小时内能抑制超过50%，3小时后，最大抑制水肿的百分比为66%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伐地考昔 在 硫酸 、 Ice water 、 2-Butanol-water 、 水 作用下， 以 丙酸酐 为溶剂， 反应 2.08h， 以to give the titled solid product (20.5 g 69.6% yield)的产率得到帕瑞昔布
  参考文献：
  名称：

  Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds

  摘要：

  本发明涉及一种使用式（V）和式（VII）的化合物制备二芳基取代异噁唑的方法，其中Y为，以及制备瓦尔德考昔和帕瑞考昔的方法。

  公开号：

  US20050182113A1
• 作为产物：
  描述：

  5-甲基-3-苯基异噁唑 在 potassium phosphate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 伐地考昔
  参考文献：
  名称：

  肟介导的5-甲基异恶唑的简便合成及其在伐地昔布和奥沙西林合成中的应用

  摘要：

  描述了通过肟介导的未活化烯烃的钯催化的5-甲基异恶唑的有效合成。该反应以中等至良好的产率提供了多种5-甲基异恶唑。为了进一步证明该方法的实用性，报道了伐地昔布和奥沙西林的快速合成。

  DOI：

  10.1021/ol502246t

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• [EN] AURORA KINASE MODULATORS AND METHOD OF USE<br/>[FR] MODULATEURS D'AURORA KINASE ET PROCÉDÉ D'UTILISATION
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2009117157A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The present invention relates to chemical compounds having a general formula (I) wherein A1-5 and 7-8, D', L1, L2, R1, R3, R6-8, n and o are defined herein, and synthetic intermediates, which are capable of modulating the activity of Aurora kinase proteins and, thereby, influencing various disease states and conditions related to the activities of Aurora kinases. For example, the compounds are capable of influencing the process of cell cycle and cell proliferation to treat cancer and cancer-related diseases. The invention also includes pharmaceutical compositions, including the compounds, and methods of treating disease states related to the activity of Aurora kinase.

  本发明涉及具有一般式(I)的化合物，其中在此定义了A1-5和7-8，D'，L1，L2，R1，R3，R6-8，n和o，以及合成中间体，这些化合物能够调节枢纽激酶蛋白的活性，从而影响与枢纽激酶活动相关的各种疾病状态和病况。例如，这些化合物能够影响细胞周期和细胞增殖过程，以治疗癌症和与癌症相关的疾病。该发明还包括包括这些化合物的药物组合物，以及治疗与枢纽激酶活性相关的疾病状态的方法。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。

表征谱图