2-deoxy-2-fluoro-α,β-D-arabinofuranose 1-phosphate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 2-deoxy-2-fluoro-α,β-D-arabinofuranose 1-phosphate
• 英文别名: [(3S,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl] dihydrogen phosphate
• 化学式: C₅H₁₀FO₇P
• 分子量: 232.102
• InChiKey: KHZHQHJALVQUPK-IOVATXLUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-deoxy-2-fluoro-α,β-D-arabinofuranose 1-phosphate 、 2-氯-6-氨基嘌呤 在 recombinant E_.coli purine nucleoside phosphorylase 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 168.0h， 以42%的产率得到克罗拉滨
  参考文献：
  名称：

  The chemoenzymatic synthesis of clofarabine and related 2′-deoxyfluoroarabinosyl nucleosides: the electronic and stereochemical factors determining substrate recognition by E. coli nucleoside phosphorylases

  摘要：

  对2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃核糖基)腺嘌呤（1，克洛法比林）的合成进行了两种方法的研究。第一种方法包括通过将1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖（9）经过三步转化成磷酸2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖（12a，2F Ara-1P）而无需中间产物的分离。使用重组大肠杆菌嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）催化12a与2-氯腺嘌呤的缩合反应，形成克洛法比林，收率为67%。该反应还与多种嘌呤碱基（2-氨基腺嘌呤和次黄嘌呤）、它们的类似物（5-氮杂-7-脱氮鸟嘌呤和8-氮杂-7-脱氮次黄嘌呤）以及胸腺嘧啶进行了研究。结果与使用α-D-阿拉伯呋喃糖磷酸（13a，Ara-1P）的类似反应进行了比较。通过从头算计算分析了各种底物的反应性差异，考虑了电子结构（天然嘌呤与类似物）和立体化学特征（2F Ara-1P与Ara-1P）来确定大肠杆菌核苷酸磷酸酶对底物的识别。第二种方法从2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的级联一锅酶促转化开始，形成磷酸12a，然后与2-氯腺嘌呤缩合，从而在24小时内以约48%的产率制备克洛法比林。下列重组大肠杆菌酶催化了2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的顺序转化为磷酸12a：核糖激酶（2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-磷酸）、磷酸戊糖异构酶（PPN；不需要D-己糖的1,6-二磷酸作为辅因子）（12a），最后是PNP。研究了D-阿拉伯糖、D-核糖和D-木糖在相关2-氯腺嘌呤核苷的类似级联合成中的底物活性，并将其与2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的活性进行了比较。如预期，D-核糖表现出最佳的底物活性（30分钟内2-氯腺苷（8）产率达90%），D-阿拉伯糖在大约45分钟达到浓度平衡，形成2-氯-9-(β-D-阿拉伯呋喃核糖基)腺嘌呤（6），而形成2-氯-9-(β-D-木糖呋喃核糖基)腺嘌呤（7）的过程非常缓慢，在48小时内产率达到约8%。

  DOI：

  10.3762/bjoc.10.173
• 作为产物：
  描述：

  2-deoxy-2-fluoro-α,β-D-arabinofuranose 1-phosphate (2Li+ SALT) 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 2-deoxy-2-fluoro-α,β-D-arabinofuranose 1-phosphate
  参考文献：
  名称：

  The chemoenzymatic synthesis of clofarabine and related 2′-deoxyfluoroarabinosyl nucleosides: the electronic and stereochemical factors determining substrate recognition by E. coli nucleoside phosphorylases

  摘要：

  对2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃核糖基)腺嘌呤（1，克洛法比林）的合成进行了两种方法的研究。第一种方法包括通过将1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖（9）经过三步转化成磷酸2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖（12a，2F Ara-1P）而无需中间产物的分离。使用重组大肠杆菌嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）催化12a与2-氯腺嘌呤的缩合反应，形成克洛法比林，收率为67%。该反应还与多种嘌呤碱基（2-氨基腺嘌呤和次黄嘌呤）、它们的类似物（5-氮杂-7-脱氮鸟嘌呤和8-氮杂-7-脱氮次黄嘌呤）以及胸腺嘧啶进行了研究。结果与使用α-D-阿拉伯呋喃糖磷酸（13a，Ara-1P）的类似反应进行了比较。通过从头算计算分析了各种底物的反应性差异，考虑了电子结构（天然嘌呤与类似物）和立体化学特征（2F Ara-1P与Ara-1P）来确定大肠杆菌核苷酸磷酸酶对底物的识别。第二种方法从2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的级联一锅酶促转化开始，形成磷酸12a，然后与2-氯腺嘌呤缩合，从而在24小时内以约48%的产率制备克洛法比林。下列重组大肠杆菌酶催化了2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的顺序转化为磷酸12a：核糖激酶（2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-磷酸）、磷酸戊糖异构酶（PPN；不需要D-己糖的1,6-二磷酸作为辅因子）（12a），最后是PNP。研究了D-阿拉伯糖、D-核糖和D-木糖在相关2-氯腺嘌呤核苷的类似级联合成中的底物活性，并将其与2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的活性进行了比较。如预期，D-核糖表现出最佳的底物活性（30分钟内2-氯腺苷（8）产率达90%），D-阿拉伯糖在大约45分钟达到浓度平衡，形成2-氯-9-(β-D-阿拉伯呋喃核糖基)腺嘌呤（6），而形成2-氯-9-(β-D-木糖呋喃核糖基)腺嘌呤（7）的过程非常缓慢，在48小时内产率达到约8%。

  DOI：

  10.3762/bjoc.10.173

文献信息

• The chemoenzymatic synthesis of clofarabine and related 2′-deoxyfluoroarabinosyl nucleosides: the electronic and stereochemical factors determining substrate recognition by <i>E. coli</i> nucleoside phosphorylases
  作者：Ilja V Fateev、Konstantin V Antonov、Irina D Konstantinova、Tatyana I Muravyova、Frank Seela、Roman S Esipov、Anatoly I Miroshnikov、Igor A Mikhailopulo

  DOI：10.3762/bjoc.10.173

  日期：——

  Two approaches to the synthesis of 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)adenine (1, clofarabine) were studied. The first approach consists in the chemical synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-α-D-arabinofuranose-1-phosphate (12a, ^2FAra-1P) via three step conversion of 1,3,5-tri-O-benzoyl-2-deoxy-2-fluoro-α-D-arabinofuranose (9) into the phosphate 12a without isolation of intermediary products. Condensation of 12a with 2-chloroadenine catalyzed by the recombinant E. coli purine nucleoside phosphorylase (PNP) resulted in the formation of clofarabine in 67% yield. The reaction was also studied with a number of purine bases (2-aminoadenine and hypoxanthine), their analogues (5-aza-7-deazaguanine and 8-aza-7-deazahypoxanthine) and thymine. The results were compared with those of a similar reaction with α-D-arabinofuranose-1-phosphate (13a, Ara-1P). Differences of the reactivity of various substrates were analyzed by ab initio calculations in terms of the electronic structure (natural purines vs analogues) and stereochemical features (^2FAra-1P vs Ara-1P) of the studied compounds to determine the substrate recognition by E. coli nucleoside phosphorylases. The second approach starts with the cascade one-pot enzymatic transformation of 2-deoxy-2-fluoro-D-arabinose into the phosphate 12a, followed by its condensation with 2-chloroadenine thereby affording clofarabine in ca. 48% yield in 24 h. The following recombinant E. coli enzymes catalyze the sequential conversion of 2-deoxy-2-fluoro-D-arabinose into the phosphate 12a: ribokinase (2-deoxy-2-fluoro-D-arabinofuranose-5-phosphate), phosphopentomutase (PPN; no 1,6-diphosphates of D-hexoses as co-factors required) (12a), and finally PNP. The substrate activities of D-arabinose, D-ribose and D-xylose in the similar cascade syntheses of the relevant 2-chloroadenine nucleosides were studied and compared with the activities of 2-deoxy-2-fluoro-D-arabinose. As expected, D-ribose exhibited the best substrate activity [90% yield of 2-chloroadenosine (8) in 30 min], D-arabinose reached an equilibrium at a concentration of ca. 1:1 of a starting base and the formed 2-chloro-9-(β-D-arabinofuranosyl)adenine (6) in 45 min, the formation of 2-chloro-9-(β-D-xylofuranosyl)adenine (7) proceeded very slowly attaining ca. 8% yield in 48 h.

  对2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃核糖基)腺嘌呤（1，克洛法比林）的合成进行了两种方法的研究。第一种方法包括通过将1,3,5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖（9）经过三步转化成磷酸2-脱氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃糖（12a，2F Ara-1P）而无需中间产物的分离。使用重组大肠杆菌嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）催化12a与2-氯腺嘌呤的缩合反应，形成克洛法比林，收率为67%。该反应还与多种嘌呤碱基（2-氨基腺嘌呤和次黄嘌呤）、它们的类似物（5-氮杂-7-脱氮鸟嘌呤和8-氮杂-7-脱氮次黄嘌呤）以及胸腺嘧啶进行了研究。结果与使用α-D-阿拉伯呋喃糖磷酸（13a，Ara-1P）的类似反应进行了比较。通过从头算计算分析了各种底物的反应性差异，考虑了电子结构（天然嘌呤与类似物）和立体化学特征（2F Ara-1P与Ara-1P）来确定大肠杆菌核苷酸磷酸酶对底物的识别。第二种方法从2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的级联一锅酶促转化开始，形成磷酸12a，然后与2-氯腺嘌呤缩合，从而在24小时内以约48%的产率制备克洛法比林。下列重组大肠杆菌酶催化了2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的顺序转化为磷酸12a：核糖激酶（2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯呋喃糖-5-磷酸）、磷酸戊糖异构酶（PPN；不需要D-己糖的1,6-二磷酸作为辅因子）（12a），最后是PNP。研究了D-阿拉伯糖、D-核糖和D-木糖在相关2-氯腺嘌呤核苷的类似级联合成中的底物活性，并将其与2-脱氧-2-氟-D-阿拉伯糖的活性进行了比较。如预期，D-核糖表现出最佳的底物活性（30分钟内2-氯腺苷（8）产率达90%），D-阿拉伯糖在大约45分钟达到浓度平衡，形成2-氯-9-(β-D-阿拉伯呋喃核糖基)腺嘌呤（6），而形成2-氯-9-(β-D-木糖呋喃核糖基)腺嘌呤（7）的过程非常缓慢，在48小时内产率达到约8%。