醋酸烯诺孕酮 | 7759-35-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 醋酸烯诺孕酮
• 英文名称: nestorone
• 英文别名: Elcometrine；16-methylene-17α-acetoxy-19-nor-pregn-4-ene-3,20-dione；16-methylene-17α-acetoxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione；16-methylene-17α-hydroxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dion acetate；16-methylene-17-α-acetoxy-19-nor-4-pregnene-3,20-dione；[(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-13-methyl-16-methylidene-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate
• CAS: 7759-35-5
• 化学式: C₂₃H₃₀O₄
• 分子量: 370.489
• InChiKey: CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N

物化性质

• 熔点：
  178-179°
• 比旋光度：
  D21 -105° (c = 1.2 in chloroform)
• 沸点：
  420.37°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0550 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，5mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

醋酸赛格司酮在肝脏中迅速代谢和失活。根据体外实验的发现，血清中的主要氧化代谢物包括5α-二氢-和17α-羟基-5α-二氢代谢物，这些代谢物相对于醋酸赛格司酮的暴露量约占50%。这些代谢物在药理学上不活跃，对孕酮受体的EC50（半最大效应浓度）比母体化合物高10倍。研究表明，3α, 5α-四氢醋酸赛格司酮在大脑中的GABA-A受体上作为激活剂。

Segesterone acetate undergoes rapid metabolism and inactivation in the liver. Based on the findings _in vitro_, the major oxidative metabolites in the serum include 5α-dihydro- and 17α-hydroxy-5α­-dihydro metabolites constitute about 50% of exposure relative to segesterone acetate. The metabolites are not pharmacologically active with EC50 to progesterone receptor 10-fold higher than that of the parent compound. It was shown that 3α, 5α-tetrahydrosegesterone acetate acts as an activator at the GABA-A receptors in the brain.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

醋酸赛戈斯特龙的血清蛋白结合率大约为95%，并且对性激素结合球蛋白（SHBG）的亲和力可以忽略不计。

Serum protein binding of segesterone acetate is approximately 95% and it displays negligible binding affinity for sex hormone-binding globulin (SHBG).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

避孕阴道环在为期90天的药代动力学研究中为健康女性提供了超过90天的醋酸诺孕酯避孕水平的持续释放。在使用最多13个周期后，醋酸诺孕酯被吸收进入系统循环，在第1周期、第3周期和第13周期，2小时内达到血浆峰浓度。浓度在达到血浆浓度的时间（Tmax）后下降，并在给药后96小时变得更为稳定。在使用后续周期中，醋酸诺孕酯的血清峰浓度降低。在第1周期、第3周期和第13周期，血浆峰浓度分别为1147、363和294 pg/mL。

Contraceptive vaginal rings provided sustained release of contraceptive levels of segesterone acetate over 90 days in a pharmacokinetic study of healthy women. Following vaginal administration for up to 13 cycles, segesterone acetate was absorbed into systemic administration and reached the peak plasma concentration in 2 hours in Cycle 1, Cycle 3, and Cycle 13. Concentrations declined after time to reach plasma concentration (Tmax) and became more constant after 96 hours post-dose.Over subsequent cycles of use, the peak serum concentrations of segesterone acetate decreased. In Cycle 1, 3 and 13, the peak plasma concentrations were 1147, 363, and 294 pg/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在一项药代动力学研究中，在大鼠中，大约81.4%和7.62%的皮下给药剂量分别通过粪便和尿液排出。

In a pharmacokinetic study, approximately 81.4% and 7.62% of the subcutaneously-administered dose in rats was excreted via feces and urine, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

醋酸赛格司亭的分布体积为19.6 L/kg。

The volume of distribution of segesterone acetate is 19.6 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

无药代动力学数据可用。

No pharmacokinetic data available.

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Nestoron（ST-1435）是一种19-norprogesterone衍生物，对孕酮受体具有高亲和力和选择性，是一种高度选择性和有效的孕激素，可用作激素避孕药。

靶点

Progesterone Receptors

体内研究

Nestoron（400 μCi标记的3H-Nestorone/kg体重；皮下注射；雌性Sprague-Dawley大鼠）处理后，在血液和血浆中的最大浓度(Cmax)分别为58.1 ng/eq/g和95.5 ng/eq/g，半衰期(t1/2)为15.6小时。约有81.4%的给药剂量通过粪便排泄，7.62%通过尿液排泄。

实验动物模型：

• 27只成年雌性Sprague-Dawley大鼠（体重200-225 g；年龄8周）

剂量：

• 400 μCi 3H-Nestorone/kg体重

给药方式：

• 皮下注射（药代动力学研究）

结果：

• 血液和血浆中的放射性最大浓度(Cmax)分别为58.1 ng/eq/g和95.5 ng/eq/g，半衰期(t1/2)为15.6小时。约有81.4%的给药剂量通过粪便排泄，7.62%通过尿液排泄。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸烯诺孕酮 在 sodium hydroxide 、 sodium sulfate 、 silver(l) oxide 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 17α-Ethoxy-16-methylen-19-nor-progesteron
  参考文献：
  名称：

  Synthesewege zum 17α‐Hydroxy‐16‐methylen‐19‐nor‐progesteron und seinen Derivaten

  摘要：

  AbstractVerschiedene Synthesewege zum 17α‐Hydroxy‐16‐methylen‐19‐nor‐progesteron (4a) und seinen Derivaten werden beschrieben. Die C‐19‐Funktionalisierung wird in jedem Falle über eine Barton‐Reaktion durchgeführt. Zum Teil bisher nicht beschriebene Nebenprodukte dieser Reaktion und der Folgereaktionen werden isoliert und aufgeklärt. Sie gestatten einen genaueren Einblick in die Reaktionsabläufe.

  DOI：

  10.1002/cber.19691020231
• 作为产物：
  描述：

  生成 醋酸烯诺孕酮
  参考文献：
  名称：

  Synthesewege zum 17α‐Hydroxy‐16‐methylen‐19‐nor‐progesteron und seinen Derivaten

  摘要：

  AbstractVerschiedene Synthesewege zum 17α‐Hydroxy‐16‐methylen‐19‐nor‐progesteron (4a) und seinen Derivaten werden beschrieben. Die C‐19‐Funktionalisierung wird in jedem Falle über eine Barton‐Reaktion durchgeführt. Zum Teil bisher nicht beschriebene Nebenprodukte dieser Reaktion und der Folgereaktionen werden isoliert und aufgeklärt. Sie gestatten einen genaueren Einblick in die Reaktionsabläufe.

  DOI：

  10.1002/cber.19691020231

文献信息

• [EN] NEW MONO-AND BISMETHYLENE-STEROID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR SYNTHESIS<br/>[FR] NOUVEAUX DERIVES DE MONO-ET BISMETHYLENE-STEROIDE ET PROCEDE DE SYNTHESE DE CEUX-CI
  申请人：RICHTER GEDEON VEGYESZET

  公开号：WO2004101594A1

  公开（公告）日：2004-11-25

  The invention relates to new mono- and bismethylene-steroid derivatives of general formula (I) - wherein Z represents two hydrogen atoms or an oxo group; X and Y independently of each other represent either two hydrogen atoms of a CH2= group, with the restriction that at least one of them is CH2= group and if the meaning of Z is oxo group Y represents two hydrogen atoms, R represents a C1-C4 alkyl group, as well as the pharmaceutical compositions containing the above compounds as active ingredients, and the processes for the synthesis of active ingredients and pharmaceutical compositions. The invention also relates to the methods of treatments with these compounds, which means administering to a mammal to be treated with progestogen - including human - effective amount/amounts of the active ingredients of the present invention as such or as medicament. The mono- and bismethylene-steroid derivatives of the general formula (I) have progestogen effect. They can be used as active ingredients of contraceptive medicaments as such or in combination with an estrogen component. Furthermore, they can be used in the treatment of endometriosis and in the substitution therapy of estrogen as gestagen agent beside the estrogen component. The mono- and bismethylene-steroid derivatives of the general formula (I) of the present invention can be synthesized by reacting a compound of the general formula (II), - wherein the meaning of Z, X and Y is as described for the compounds of formula (I) - with an acid anhydride of the general formula (R-CO)2O or with an acid chloride of the general formula R-CO-Cl - wherein R represents a C1-C4 alkyl group - in the presence of a strong acid.

  该发明涉及一般式(I)的新单甲基和双甲基烷基类固醇衍生物，其中Z代表两个氢原子或一个氧代基；X和Y彼此独立地表示两个氢原子或一个CH2=基团，限制条件是它们中至少有一个是CH2=基团，如果Z的含义是氧代基，则Y代表两个氢原子，R代表C1-C4烷基类团，以及包含上述化合物作为活性成分的药物组合物，以及用于合成活性成分和药物组合物的过程。该发明还涉及使用这些化合物进行治疗的方法，即向待治疗的哺乳动物（包括人类）施用本发明的活性成分的有效量/量，作为药物。一般式(I)的单甲基和双甲基烷基类固醇衍生物具有孕激素效应。它们可以作为避孕药物的活性成分单独使用或与雌激素成分结合使用。此外，它们可以用于治疗子宫内膜异位症，并在雌激素的替代疗法中作为孕激素剂，除了雌激素成分。本发明的一般式(I)的单甲基和双甲基烷基类固醇衍生物可以通过将一般式(II)的化合物与一般式(R-CO)2O的酸酐或一般式R-CO-Cl的酸氯反应而合成，其中Z、X和Y的含义如一般式(I)的化合物所述，R代表C1-C4烷基类团，在强酸存在下进行。
• [EN] PROCESS FOR ALKYNYLATING 16-SUBSTITUTED-17-KETO STEROIDS<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR ALCYNYLER DES 17-CÉTO-STÉROÏDES 16-SUBSTITUÉS
  申请人：CRYSTAL PHARMA SAU

  公开号：WO2013092668A1

  公开（公告）日：2013-06-27

  The invention relates to a process for ethynylating 16-methylene-17-keto steroids to the corresponding 16-methylene-17α-ethynyl-17β-hydroxy steroids by treatment with silyl-protected lithium acetylides followed by further desilylation. The resulting products are useful intermediates in the preparation of several pharmaceutically active agents, such as e.g. Nestorone® or melengestrol acetate.

  该发明涉及一种将16-亚甲基-17-酮类固醇乙炔化为相应的16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇的方法，方法是通过与硅保护的锂乙炔基作用，然后进行进一步的去硅化处理。所得产物是制备几种药用活性剂的有用中间体，例如Nestorone®或乙烯孕酮醋酸酯。
• [EN] PREPARATION OF ESTER DERIVATIVES OF STEROIDS<br/>[FR] PREPARATION D'ESTERS DERIVES DE STEROÏDES
  申请人：THE POPULATION COUNCIL, INC.

  公开号：WO1997013779A1

  公开（公告）日：1997-04-17

  (EN) The present invention relates to a method of using a perchloric acid catalyzed reaction to make acyl derivatives of norprogesterone compounds and, in particular, 16-methylene-17$g(a)-hydroxy-19-norpregn-4-ene-3,20-dione.(FR) Un procédé permet d'utiliser une réaction catalysée par l'acide perchlorique pour produire des dérivés acyle de composés à base de norprogestérone, et en particulier 16-méthylène-17$g(a)-hydroxy-19-norprègne-5-ène-3,20-dione.

  (中) 本发明涉及一种使用高氯酸催化反应制备诺孕酮化合物的酰基衍生物的方法，特别是16-甲烯-17$g(a)-羟基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮。
• Process for alkynylating 16-substituted-17-keto steroids
  申请人：CRYSTAL PHARMA, S. A. U.

  公开号：US09296780B2

  公开（公告）日：2016-03-29

  A process ethynylates 16-methylene-17-keto steroids to the corresponding 16-methylene-17α-ethynyl-17β-hydroxy steroids by treatment with silyl-protected lithium acetylides followed by further desilylation. The resulting products are useful intermediates in the preparation of several pharmaceutically active agents, such as e.g. Nestorone® or melengestrol acetate.

  一个过程通过使用硅保护的锂乙炔基化物处理16-亚甲基-17-酮类固醇，然后进行去硅化作用，将其转化为相应的16-亚甲基-17α-乙炔基-17β-羟基类固醇。得到的产物是制备几种药物活性剂的有用中间体，例如Nestorone®或melengestrol醋酸盐。
• Subdermally implantable device
  申请人：THE POPULATION COUNCIL CENTER FOR BIOMEDICAL RESEARCH

  公开号：EP0710491A1

  公开（公告）日：1996-05-08

  Disclosed is a subdermally implantable drug-delivery device (10), which contains: a central core (11) extending in an axial direction and having an outer surface (12) and opposing ends (13 and 13'), which core includes a matrix of a pharmaceutically effective amount of a subdermally administrable drug (14) substantially uniformly dispersed in a polymeric base material (15); an intermediate polymeric layer (16) overlying the outer surface of the central core; and an outer polymeric layer (17) overlying the intermediate layer, further characterized in that the intermediate layer controls the rate of diffusion of the drug from the central core to the outer layer. In preferred embodiments, the subdermally administrable drug (14) is a contraceptive agent such as the Nestorone™ progestin; the polymeric base material (15) and the outer polymeric layer (17) each contain a polydimethylsiloxane such as Silastic®; the intermediate layer (16) contains a porous material such as cellulose, and the device (10) further contains sealing means such as a layer of plastic (21 and 21') and adhesive (18 and 18') cooperating with the biocompatible layer to fully encapsulate the central core and the intermediate layer. The devices provide for the substantially zero-order release of the drug for their intended lifetime without initial overdosing of the drug. Methods of treating subjects with the implantable drug-delivery devices of the invention, and methods of contraception are also disclosed.

  公开了一种可植入皮下的给药装置（10），它包含沿轴向延伸并具有外表面（12）和对置端（13 和 13'）的中心芯（11），该中心芯包括基本均匀分散在聚合物基底材料（15）中的药用有效量的皮下可给药药物（14）基质；覆盖在中心芯外表面上的中间聚合物层（16）；以及覆盖在中间层上的外聚合物层（17），其进一步特征在于，中间层控制药物从中心芯扩散到外层的速率。在优选的实施方案中，皮下给药药物 (14) 是一种避孕药，如 Nestorone™ 孕激素；聚合物基材 (15) 和聚合物外层 (17) 均含有聚二甲基硅氧烷，如 Silastic®；中间层（16）含有多孔材料，如纤维素，装置（10）还含有密封装置，如塑料层（21 和 21'）和粘合剂（18 和 18'），它们与生物相容性层配合将中心芯和中间层完全封装。这些装置可在预期寿命内基本实现零阶药物释放，而无需初始过量用药。此外，还公开了使用本发明的植入式给药装置治疗受试者的方法以及避孕方法。