原料药头孢甲肟杂质3 | 65052-63-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 头孢菌素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 原料药头孢甲肟杂质3
• 英文名称: (Z)-7-[(2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetylamino)]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• 英文别名: 7β-<2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido>-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate；(6R)-7t-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino-acetylamino]-3-methyl-8-oxo-(6rH)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid；cefetamet；7-[[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS: 65052-63-3；65052-69-9
• 化学式: C₁₄H₁₅N₅O₅S₂
• 分子量: 397.436
• InChiKey: MQLRYUCJDNBWMV-WSVATBPTSA-N

物化性质

• 熔点：
  >178°C (dec.)
• 密度：
  1.83±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  201
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  2941906000
• 危险品标志：
  Xn,Xi
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S26,S36,S37/39
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38

制备方法与用途

药物作用

盐酸头孢他美酯是一种第三代口服头孢菌素类抗生素，对革兰阳性菌的抗菌活性与头孢克肟相当，但优于头孢克洛，尤其对肺炎链球菌和酿脓链球菌有较强的抗菌活性。它还具有明显的抗菌活性对抗多种革兰阴性菌，如大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等，尤其是对沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及枸橼酸菌属的抑制作用更为显著。此外，它能够抵抗细菌产生的β-内酰胺酶，并且对假单胞菌、支原体、衣原体和肠球菌无效。

此药物适用于治疗由敏感细菌引起的呼吸道感染（如肺炎、咽喉炎、扁桃炎）和泌尿系统感染等病症。

化学性质

头孢他美酯，化学名为Cefetamet Pivoxil，分子式为C₂₀H₂₅N₅O₇S₂。它是一种白色或淡黄色结晶性粉末，无臭或微有特殊气味，味苦。极易溶于甲醇和二甲基甲酰胺中，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚或水中。

用途

盐酸头孢他美酯作为第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，适用于治疗由敏感细菌引起的肺炎、咽喉炎、扁桃炎、支气管扩张症急性发作以及急性支气管炎等疾病。

生产方法

合成盐酸头孢他美酯的中间体。

具体生产步骤如下：

1. 将2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸悬浮于四氢呋喃中，在0℃下滴加半量三氯氧磷，维持温度在5℃以下。反应30分钟后加入二甲基甲酰胺和另一半量的三氯氧磷，并保持0℃反应1小时，得到活性酯(I)的溶液；

2. 7-ADCA、双-三甲基硅脲与乙酸乙酯，在75～77℃下回流2小时后形成7-ADCA硅酯(Ⅱ)的溶液，冷却至-5℃备用。

3. 将上述两个溶液合并，并在-5～0℃条件下搅拌2小时。随后加热至15℃，加入水进行搅拌并保持30分钟。分层分离水相层，并用氢氧化钠调节pH值为2.6～3.0后放置析出结晶。

4. 过滤并使用丙酮重结晶所得晶体，收率可达82%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  原料药头孢甲肟杂质3 生成 7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  YANG, KUO, S.

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  AE-活性酯 、 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.5h， 以98.5%的产率得到原料药头孢甲肟杂质3
  参考文献：
  名称：

  一种头孢他美酸的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种头孢他美酸的制备方法，包括合成过程，脱色、吸附过程及结晶过程，通过对合成过程，脱色、吸附过程的改进，减少了杂质，提高了产品收率和纯度。本发明提供的头孢他美酸的制备方法具有反应条件温和，并且工艺稳定，适合工业规模化生产。

  公开号：

  CN104193766B

文献信息

• Studies on prodrugs of cephalosporins. I. Synthesis and biological properties of glycyloxybenzoyloxymethyl and glycylaminobenzoyloxymethyl esters of 7.BETA.-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
  作者：NOBUHARU KAKEYA、KENICHI NISHIMURA、AKIHISA YOSHIMI、SYOHEI NAKAMURA、SUSUMU NISHIZAWA、SATOSHI TAMAKI、HIROSHI MATSUI、TOSHIYUKI KAWAMURA、MASAYASU KASAI、KAZUHIKO KITAO

  DOI：10.1248/cpb.32.692

  日期：——

  p-Glycyloxy-, o-glycylamino- and p-glycylaminobenzoyloxymethyl esters of 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (1) were synthesized as prodrugs designed to improve the oral absorption of the parent cephalosporin. The esters were found to possess the desired factors for an orally active prodrug, that is, appropriate solubility, lipophilicity and lability. As predicted from these factors, the esters when administered orally to mice were well absorbed from the gastrointestinal tract and gave high blood levels of the parent compound (1).

  7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-甲基-3-头孢烯-4-羧基的对-甘氨酰氧基-、邻-甘氨酰氨基-和对-甘氨酰氨基苯甲酰氧基甲酯酸(1)被合成为前药，旨在改善母体头孢菌素的口服吸收。发现该酯具有口服活性前药所需的因素，即适当的溶解度、亲脂性和不稳定性。正如根据这些因素预测的那样，给小鼠口服给药时，这些酯可以很好地从胃肠道吸收，并且母体化合物的血液浓度很高 (1)。
• Unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester von pharmakologisch wirksamen Carbonsäuren
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0318767A2

  公开（公告）日：1989-06-07

  Es werden neue, unter physiologischen Bedingungen spalt­bare Ester von pharmakologisch wirksamen Carbonsäuren, insbesondere von antibiotisch wirksamen Carbonsäuren aus dem Gebiet der β-Lactam-Antibiotika beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass die Alkohol-Komponente des Esters eine Gruppe der allgemeinen Formel ist, worin R¹ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R² Wasser­stoff, niederes Alkyl, niederes Halogenalkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl oder zusammen mit R¹ niederes Alkylen, R³ Wasser­stoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl, R⁴ die Gruppe -COOR⁵, -COR⁶, -SO₂-R⁶, -CONR⁷R⁸ oder -PO(OR⁹)₂, R⁵ einen gesättigten oder unge­sättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlen­stoffatomen, in welchem bis zu zwei Methylengruppen durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, Aryl oder Aryl-niederes Alkyl, R⁶ niederes Alkyl oder Aryl, R⁷ und R⁸ je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, in welchem eine Methylen­gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Imino- oder niedere Alkyliminogruppe ersetzt sein kann, und R⁹ niederes Alkyl bedeuten. Diese Ester können, sofern ein basischer Substituent vor­handen ist, auch in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen vorliegen.

  描述了可在生理条件下裂解的具有药理活性的羧酸的新酯，特别是来自β-内酰胺类抗生素领域的具有抗生素活性的羧酸的新酯，其特征在于酯的醇组分是通式中的基团 其中 其中 R¹ 是氢或低级烷基，R² 是氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级烯基、低级烷氧基羰基、芳基或杂芳基，或与 R¹ 一起是低级亚烷基，R³ 是氢、R⁴是基团-COOR⁵、-COR⁶、-SO₂-R⁶、-CONR⁷R⁸或-PO(OR⁹)₂，R⁵是具有多达 12 个碳原子的饱和或不饱和烃基、其中最多有两个亚甲基可被氧原子、芳基或芳基-低级烷基取代，R⁶ 低级烷基或芳基，R⁷ 和 R⁸ 各自表示氢或低级烷基或共同表示低级亚烷基，其中一个亚甲基可被氧原子或硫原子或亚氨基或低级烷基亚氨基取代，以及 R𠞙 低级烷基。 如果存在碱性取代基，这些酯还可以以药学上可接受的酸加成盐的形式存在。
• [EN] CEPHEM COMPOUNDS WITH LATENT REACTIVE GROUPS<br/>[FR] COMPOSÉS DE CÉPHÈME AYANT DES GROUPES RÉACTIFS LATENTS
  申请人：GLADIUS PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2019070973A1

  公开（公告）日：2019-04-11

  Cephem and penem compounds having a styrylmethylene moiety at the 3-position in the cephem or penem ring to which a positively charged leaving group is bonded and wherein the leaving group contains a vicinal diol or is bonded to a unsubstituted or substituted catechol. The leaving group can be a positively charge nitrogen leaving group. Cephems include cephalosporins, cephamycins, carbacephems, and oxacephems. Penems include penems, carbapenems and oxapenems. Preferred cephems are cephalosporins. Preferred penems are carbapenems. Compounds exhibit antibiotic activity against Gram-negative bacteria and/or Gram-positive bacteria. Compounds exhibit antibiotic activity against bacteria which exhibit multi-drug resistance. Compounds of the invention exhibit antibiotic activity against bacterial strains which produce extended spectrum beta-lactamases (ESBL), which produce AmpC beta-lactamases or which produce a carbapenemase. Pharmaceutical compositions comprising one or more cephems or penems or methods of treatment of bacterial infections with such compounds and compositions.
• 一种头孢他美酸的制备方法
  申请人：张金凤

  公开号：CN104193766B

  公开（公告）日：2016-05-11

  本发明涉及一种头孢他美酸的制备方法，包括合成过程，脱色、吸附过程及结晶过程，通过对合成过程，脱色、吸附过程的改进，减少了杂质，提高了产品收率和纯度。本发明提供的头孢他美酸的制备方法具有反应条件温和，并且工艺稳定，适合工业规模化生产。
• YANG, KUO, S.
  作者：YANG, KUO, S.

  DOI：——

  日期：——