特布他林 | 23031-25-6

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 平喘药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: 特布他林
• 中文别名: 5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚
• 英文名称: terbutaline
• 英文别名: 5-(2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl)benzene-1,3-diol；(RS)-terbutaline；α-[(tert-butylamino)methyl]-3,5-dihydroxybenzenemethanol；5-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol
• CAS: 23031-25-6
• 化学式: C₁₂H₁₉NO₃
• mdl: MFCD00278482
• 分子量: 225.288
• InChiKey: XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  119-122°
• 沸点：
  366.8°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0951 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• Caco2细胞的药物渗透性：
  -6.38
• 碰撞截面：
  154.9 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  72.7
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

特布他林在排泄前会进行硫酸化或葡萄糖醛酸化。

Terbutaline is sulphated or glucuronidated prior to elimination.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：特布他林

Compound:terbutaline

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

0.5毫克特布他林皮下注射剂量的平均Cmax为9.6 ± ng/mL，中位Tmax为0.5小时，平均AUC为29.4 ± 14.2 h\*ng/mL。5毫克特布他林口服片剂的平均Cmax为8.3 ± 3.9 ng/mL，中位Tmax为2小时，平均AUC为54.6 ± 26.8 h\*ng/mL。5毫克特布他林口服溶液的平均Cmax为8.6 ± 3.6 ng/mL，中位Tmax为1.5小时，平均AUC为53.1 ± 23.5 h\*ng/mL。特布他林口服的生物利用度为14-15%。

A 0.5 mg subcutaneous dose of terbutaline reaches a mean Cmax of 9.6 ± ng/mL, with a median Tmax of 0.5 hours, and a mean AUC of 29.4 ± 14.2 h\*ng/mL. A 5 mg oral terbutaline tablet reaches a mean Cmax of 8.3 ± 3.9 ng/mL with a median Tmax of 2 hours, and a mean AUC of 54.6 ± 26.8 h\*ng/mL. A 5 mg oral terbutaline solution reaches a mean Cmax of 8.6 ± 3.6 ng/mL, with a median Tmax of 1.5 hours, and a mean AUC of 53.1 ± 23.5 h\*ng/mL. Oral terbutaline has an oral bioavailability of 14-15%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服的特布他林在72小时后有40%通过尿液排出。尿液中特布他林的主要代谢物是其硫酸结合形式。静脉注射的特布他林有90%通过尿液排出，其中大约有2/3以原药形式存在。特布他林的剂量中不到1%通过粪便排出。

An oral dose of terbutaline is 40% eliminated in the urine after 72 hours. The major metabolite in the urine was the sulphate conjugated form of terbutaline. Parenteral doses of terbutaline are 90% eliminated in the urine, with approximately 2/3 as the unchanged parent drug. Less than 1% of a dose of terbutaline is eliminated in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

特布他林的平均分布体积为1.6 L/kg。

Terbutaline has a mean volume of distribution of 1.6 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

特布他林的平均清除率为3.0毫升/分钟/千克。

The average clearance of terbutaline is 3.0 mL/min/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9

制备方法与用途

概述

特布他林（Terbutaline, TBL）又名特布特罗，药品名称为间羟舒喘灵或间羟舒喘宁等。它属于苯乙胺类药物，是一种强效β2-受体激动剂。临床上主要用于扩张气管和增加肺通气量，适用于哮喘、阻塞性肺炎、平滑肌痉挛及休克等症状。

随着国家对瘦肉精、莱克多巴胺和沙丁胺醇等常见β2-受体激动剂监控力度的加大，TBL作为药理作用相当的β2-受体激动剂被非法用于动物源性食品生产中。长期在动物源性食品的生产中应用TBL等β2-受体激动剂，除了造成动物本身损伤等问题外，还会在可食动物组织内蓄积性残留，常常引起食用者发生心悸、肌肉震颤等症状，特别对心脏病、糖尿病和高血压患者危害更大。鉴于TBL等β2-受体激动剂的危害明显，中国农业部、卫生部和国家药品监督管理局联合发布176号公告，将TBL列入禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录。

沙丁胺醇

沙丁胺醇是一种选择性β2受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，并有较强的支气管扩张作用。用于哮喘患者时，其支气管扩张作用至少与异丙肾上腺素相同。抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏反应介质亦与其支气管平滑肌解痉作用有关。

沙丁胺醇对心脏的β1受体的激动作用较弱，故其增加心率作用仅及异丙肾上腺素的1/10。用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛时，常采用吸入治疗（如气雾吸入），预防发作则可口服。

用途

特布他林适用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、阻塞性肺气肿及其他肺部疾病的支气管痉挛症状缓解。

包被原的合成

将40mg TBL用10mL甲醇溶解，加入25mg琥珀酸酐，在室温搅拌条件下反应72小时。将反应后的溶液放在通风橱中使甲醇挥发12小时，再在真空干燥箱中烘干，即得特布他林琥珀酸衍生物(TBL-HS)。

称取TBL-HS 10mg溶于2mL pH4.8的Tris-HCL缓冲液中，加入EDC 25mg，搅拌反应1小时。称取OVA 20mg溶于2mL Tris-HCL缓冲液中，将OVA溶液逐滴加入上述反应液中，在室温下搅拌反应24小时。反应产物在4℃搅拌下用PBS透析3天，每天换液3~6次，透析后得到纯化的BSA-TBL。

图1为EDC法合成OVA-TBL的路线图。

药代动力学

特布他林胃肠道吸收不完全，并易受广泛的首过作用。口服经30分钟起效，2～4小时达最大效应，维持时间为5～8小时；气雾吸入则经5～15分钟起效，0.5～1小时达最大作用，可维持时间约4小时。

特布他林在肝脏或肠壁结合成硫酸酯和葡萄糖醛酸酯。本品以非活性代谢产物的形式通过尿液排出体外。特布他林主要经肾脏排泄，但也可部分通过胆汁分泌到肠道。

用途

用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎和肺气肿等疾病。

药物相互作用

1. 并用其他肾上腺受体激动剂可使疗效增加，但不良反应也可能加重。
2. 特布他林与茶碱类药物合用时，可以增强疗效，但心悸等不良反应也可能加重。
3. 非选择性β受体阻滞剂可部分或全部抑制β受体激动剂的作用。

注意事项

1. 并用其他肾上腺受体激动剂可使疗效增加，但不良反应也可能加重。
2. 本品与茶碱类药物合用时，可以增强疗效，但心悸等不良反应也可能加重。
3. 非选择性β受体阻滞剂可部分或全部抑制β受体激动剂的作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  特布他林 在 硫酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以82.6%的产率得到硫酸特布他林
  参考文献：
  名称：

  一种新的硫酸特布他林的制备方法

  摘要：

  本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他肺部疾病所引起的支气管痉挛的药物硫酸特布他林新的制备方法。本发明提供的合成路线为：将3，5‑二羟基苯甲醛与醋酸酐反应生成化合物I；将化合物I与三甲基卤化亚砜反应生成化合物II；化合物II与叔丁胺反应生成特布他林；特布他林成盐生成硫酸特布他林。该方法不使用危险化学试剂，所用试剂廉价，反应条件温和，适合工业化放大。

  公开号：

  CN110835306A
• 作为产物：
  描述：

  硫酸特布他林 在 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 特布他林
  参考文献：
  名称：

  Rac-terbutaline的对映选择性拆分和光学纯的R-terbutaline盐酸盐作为一种有效的抗哮喘药的评价。

  摘要：

  特布他林为β 2用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的治疗中肾上腺素能受体兴奋剂。在特布他林的两种异构体（TBT 2）中，R异构体是产生治疗效果的强效对映异构体，而S异构体则显示出副作用。在这项研究中，[R -terbutaline盐酸盐（[R -TBH 6）通过从外消旋硫酸特布他林（手性拆分合成的外消旋-TBS 1）99.9％对映体过量（ee）在良好的总产率（53.6％）。此外，R-TBH 6雾化的溶液在Bricanyl®，这是外消旋的特布他林市售产品的一半剂量制备和体外气雾剂的性能和在豚鼠体内抗哮喘效果评价通过。肺部分娩。从研究中可以明显看出，半剂量的R- TBH 6雾化溶液具有与Bricanyl®相似的优良气雾特性和抗哮喘效果。

  DOI：

  10.1002/chir.22846

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。