Methyl 4,4-dicyano-2-fluoro-3-hydroxybut-3-enoate | 1227053-96-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: Methyl 4,4-dicyano-2-fluoro-3-hydroxybut-3-enoate
• 英文别名: methyl 4,4-dicyano-2-fluoro-3-hydroxybut-3-enoate
• CAS: 1227053-96-4
• 化学式: C₇H₅FN₂O₃
• 分子量: 184.127
• InChiKey: XGPXKYNYHOZSNN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  394.0±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.406±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.1
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  94.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Methyl 4,4-dicyano-2-fluoro-3-hydroxybut-3-enoate 在 盐酸 、 硫酸 、 水 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 sodium hydroxide 、 lithium hexamethyldisilazane 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 水 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 92.0h， 生成 TAK733抑制剂
  参考文献：
  名称：

  研究性强MEK抑制剂的工艺研究和千克合成

  摘要：

  TAK-733（1）是一种新型的研究性MEK激酶抑制剂，带有6-氟吡啶并嘧啶酮核心。进行了1的过程研究，并开发了有效的，可扩展的路线。一个关键的中间体，即多取代的氟吡啶酮，通过三个步骤的级联反应在一个反应​​釜中形成：α-氟丙二酸酯和丙二腈之间的缩合，甲基酰胺的形成以及分子内环化。羟基官能团的氯化和用甲酸的环化以高收率提供了所需的吡啶并嘧啶酮核。随后的N-烷基化与（R）-甘油丙酮化物并用2-氟-4-碘代苯胺成功取代氯，收率良好。丙酮酸官能团的最终酸催化脱保护，然后进行受控的结晶操作，得到了具有所需多晶型物的活性药物成分（API）。与最初的合成方法相比，该方法更为简洁（与最初的9个步骤相比，简化了6个步骤），并且总收率得到了显着提高（从3％增至25％）。这些改进使得产生的千克数为1。

  DOI：

  10.1021/op300198a
• 作为产物：
  描述：

  2-氟丙二酸二甲酯 、 丙二腈 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 Methyl 4,4-dicyano-2-fluoro-3-hydroxybut-3-enoate
  参考文献：
  名称：

  研究性强MEK抑制剂的工艺研究和千克合成

  摘要：

  TAK-733（1）是一种新型的研究性MEK激酶抑制剂，带有6-氟吡啶并嘧啶酮核心。进行了1的过程研究，并开发了有效的，可扩展的路线。一个关键的中间体，即多取代的氟吡啶酮，通过三个步骤的级联反应在一个反应​​釜中形成：α-氟丙二酸酯和丙二腈之间的缩合，甲基酰胺的形成以及分子内环化。羟基官能团的氯化和用甲酸的环化以高收率提供了所需的吡啶并嘧啶酮核。随后的N-烷基化与（R）-甘油丙酮化物并用2-氟-4-碘代苯胺成功取代氯，收率良好。丙酮酸官能团的最终酸催化脱保护，然后进行受控的结晶操作，得到了具有所需多晶型物的活性药物成分（API）。与最初的合成方法相比，该方法更为简洁（与最初的9个步骤相比，简化了6个步骤），并且总收率得到了显着提高（从3％增至25％）。这些改进使得产生的千克数为1。

  DOI：

  10.1021/op300198a

文献信息

• PROCESS FOR MAKING (R)-3-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-6-FLUORO-5-(2-FLOURO-4-IODOPHENYLAMINO)-8-METHYLPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-4,7(3H,8H)-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF
  申请人：Provencal David Paul

  公开号：US20100125138A1

  公开（公告）日：2010-05-20

  The present invention relates generally to processes of making (R)-3-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione, intermediates thereof, and a process for making a particular polymorph of (R)-3-(2,3-Dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7(3H,8H)-dione.

  本发明涉及制备(R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮及其中间体的方法，以及制备(R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡咯[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮的特定多晶形式的方法。
• Process Research and Kilogram Synthesis of an Investigational, Potent MEK Inhibitor
  作者：Yuxin Zhao、Lei Zhu、David P. Provencal、Todd A. Miller、Colin O’Bryan、Marianne Langston、Ming Shen、Dan Bailey、Dezhi Sha、Travis Palmer、Thuy Ho、Mai Li

  DOI：10.1021/op300198a

  日期：2012.10.19

  TAK-733 (1) is an investigational, novel MEK kinase inhibitor that bears a 6-fluoropyridopyrimidone core. Process research of 1 was conducted, and an efficient, scalable route was developed. The key intermediate, a multisubstituted fluoropyridone, was formed in one pot via a three-step cascade reaction: condensation between α-fluoromalonate and malononitrile, methyl amide formation, and intramolecular

  TAK-733（1）是一种新型的研究性MEK激酶抑制剂，带有6-氟吡啶并嘧啶酮核心。进行了1的过程研究，并开发了有效的，可扩展的路线。一个关键的中间体，即多取代的氟吡啶酮，通过三个步骤的级联反应在一个反应​​釜中形成：α-氟丙二酸酯和丙二腈之间的缩合，甲基酰胺的形成以及分子内环化。羟基官能团的氯化和用甲酸的环化以高收率提供了所需的吡啶并嘧啶酮核。随后的N-烷基化与（R）-甘油丙酮化物并用2-氟-4-碘代苯胺成功取代氯，收率良好。丙酮酸官能团的最终酸催化脱保护，然后进行受控的结晶操作，得到了具有所需多晶型物的活性药物成分（API）。与最初的合成方法相比，该方法更为简洁（与最初的9个步骤相比，简化了6个步骤），并且总收率得到了显着提高（从3％增至25％）。这些改进使得产生的千克数为1。