2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺 | 856243-80-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺
• 中文别名: BCR-ABL自身活化抑制剂(去泛素化酶抑制剂)(WP1130)；(2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺；Degrasyn（WP1130）抑制剂；化合物DEGRASYN
• 英文名称: WP 1130
• 英文别名: degrasyn；(S,E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-(1-phenylbutyl)acrylamide；(E)-3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-[(1S)-1-phenylbutyl]prop-2-enamide
• CAS: 856243-80-6
• 化学式: C₁₉H₁₈BrN₃O
• 分子量: 384.275
• InChiKey: LIDOPKHSVQTSJY-VMEIHUARSA-N

物化性质

• 密度：
  1.358
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 45 mg/ml）或乙醇（高达 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  65.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Degrasyn (WP1130)是一种选择性去泛素化酶(DUB: USP5、UCH-L1、USP9x、USP14和 UCH37)抑制剂，对Bcr/Abl也有抑制作用，也是一种JAK2传感器(不影响20S蛋白酶体)和转录激活剂(STAT)。Degrasyn (WP1130)可诱导凋亡而阻滞自噬。

靶点

Target	Value
DUB	-
Bcr-Abl	1.8 μM

体外研究

除了诱导快速的Bcr/Abl下调而不影响Bcr或c-Abl，WP1130还会调节Jak2和c-Myc的稳定性，而不影响其他激酶(HER1、HER2、c-Kit、FAK、ERK1、ERK2、Akt、Btk、Src 和Src相关的激酶)或转录因子(野生型p53、STAT1、STAT3、STAT5、c-Jun、NF-κB和Max)。不同于adaphostin 和Trisenox，WP1130在60分钟内诱导Bcr/Abl下调。与正常CD34+造血祖细胞、真皮成纤维细胞或内皮细胞相比，WP1130对多发性骨髓瘤和其他肿瘤细胞系的IC50值为~0.5-2.5 μM，而对正常细胞的IC50值为~5-10 μM。WP1130 (5 μM)可迅速且特异地下调野生型和T315I突变体Bcr/Abl蛋白而不影响bcr/abl基因表达或通过泛素化降解途径，伴随凋亡诱导。

体内研究

WP1130给药抑制移植到裸鼠体内的K562肿瘤以及野生型Bcr/Abl和T315I突变体Bcr/Abl表达的BaF/3细胞的生长。与c-Myc的下调一致，WP1130对裸鼠体内已建立的A375黑色素瘤表现出有效的抑制作用。

特征

Degrasyn (WP1130)的一个优点在于其活性不受多种Abl激酶突变的影响，包括T315I。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以58%的产率得到3-(6-bromopyridin-2-yl)-2-cyano-N-((S)-1-phenylbutyl)propanamide
  参考文献：
  名称：

  Degrasyn exhibits antibiotic activity against multi-resistant Staphylococcus aureus by modifying several essential cysteines

  摘要：

  Degrasyn被发现对多重耐药的金黄色葡萄球菌表现出抗生素活性。化学蛋白质组学揭示了其作用机制。

  DOI：

  10.1039/c9cc09204h
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-苯基丁胺 在 哌啶 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  Degrasyn exhibits antibiotic activity against multi-resistant Staphylococcus aureus by modifying several essential cysteines

  摘要：

  Degrasyn被发现对多重耐药的金黄色葡萄球菌表现出抗生素活性。化学蛋白质组学揭示了其作用机制。

  DOI：

  10.1039/c9cc09204h

文献信息

• Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same
  申请人：Donato Nicholas J.

  公开号：US20120077806A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  Disclosed herein are methods of inhibiting a deubiquitinase (DUB), methods of treating pathogenic infections (e.g., viral, bacterial, and/or parasitic), methods of inhibiting cell proliferation, methods of treating a neurodegenerative disease, methods of treating one or more symptoms of a neurodegenerative disease or a genetic disorder, and compounds.

  本文揭示了抑制去泛素化酶（DUB）的方法，治疗病原体感染（例如病毒、细菌和/或寄生虫）的方法，抑制细胞增殖的方法，治疗神经退行性疾病的方法，治疗神经退行性疾病或遗传疾病症状的方法，以及化合物。
• [EN] COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CELL PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSES POUR TRAITER DES MALADIES ASSOCIEES A UNE PROLIFERATION CELLULAIRE
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2005058829A1

  公开（公告）日：2005-06-30

  The present invention concerns compounds and their use to treat cell proliferative diseases such as cancer. Compounds of the present invention display significant potency as kinase inhibitors, cause the downregulation of c-myc, and inhibit the growth and survival of cancerous cell lines.

  本发明涉及化合物及其用于治疗细胞增殖性疾病如癌症。本发明的化合物作为激酶抑制剂显示出显著的效力，导致c-myc的下调，并抑制癌细胞系的生长和存活。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS OF DELIVERY OF DEUBIQUITINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES D'ADMINISTRATION D'INHIBITEURS DE DÉUBIQUITINASE
  申请人：PHARMAKEA INC

  公开号：WO2015183987A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  Described herein are compositions comprising deubiquitinase inhibitors in combination with albumin, methods of making such compositions, and methods of using such compositions in the treatment of conditions, diseases, or disorders that would benefit from inhibition of deubiquitinase activity.

  本文描述了含有去泛素化酶抑制剂与白蛋白组合的组合物，制备这种组合物的方法，以及利用这种组合物治疗需要抑制去泛素化酶活性的病症、疾病或紊乱的方法。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA COMPOUNDS AND METHODS OF PREPARING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMÈRES DE CIBLAGE DE PROTÉOLYSE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET D'UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2017079267A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  The present invention includes novel compounds and methods for preventing or treating diseases associated with and/or caused by overexpression and/or uncontrolled activation of a tyrosine kinase in a subject in need thereof. In certain embodiments, the compounds of the present invention comprise a tyrosine kinase inhibitor, a linker and a ubiquitin ligase binder. The methods of the present invention comprise administering to the subject an pharmaceutically effective amount of at least one compound of the invention.

  本发明涉及新型化合物和方法，用于预防或治疗与主题需要的酪氨酸激酶过度表达和/或无控制激活相关和/或引起的疾病。在某些实施例中，本发明的化合物包括酪氨酸激酶抑制剂、连接剂和泛素连接酶结合剂。本发明的方法包括向主题给予本发明中至少一种化合物的药物有效量。
• Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
  申请人：Donato Nicholas J.

  公开号：US08809377B2

  公开（公告）日：2014-08-19

  Disclosed herein are methods of inhibiting a deubiquitinase (DUB), methods of treating pathogenic infections (e.g., viral, bacterial, and/or parasitic), methods of inhibiting cell proliferation, methods of treating a neurodegenerative disease, methods of treating one or more symptoms of a neurodegenerative disease or a genetic disorder, and compounds, wherein the compound can have a structure of formula (III):

  本文公开了抑制去泛素化酶（DUB）的方法，治疗病原体感染（例如病毒，细菌和/或寄生虫）的方法，抑制细胞增殖的方法，治疗神经退行性疾病的方法，治疗神经退行性疾病或遗传性疾病的一个或多个症状的方法，以及化合物，其中化合物可以具有公式（III）的结构：