帕洛诺司琼 | 135729-61-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 帕洛诺司琼
• 英文名称: palonosetron
• 英文别名: palonosetron hydrochloride；(3aS)-2-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3H-benzo[de]isoquinolin-1-one
• CAS: 135729-61-2
• 化学式: C₁₉H₂₄N₂O
• mdl: MFCD09033778
• 分子量: 296.412
• InChiKey: CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N

物化性质

• 熔点：
  87-88°
• 比旋光度：
  D -136° (c = 0.25 in chloroform)
• 沸点：
  470.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.631
• 拓扑面积：
  23.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏（50%），主要是通过CYP2D6介导，尽管CYP3A4和CYP1A2也有参与。

Hepatic (50%), primarily CYP2D6-mediated, although CYP3A4 and CYP1A2 are also involved.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：帕洛诺司琼

Compound:palonosetron

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

低口服生物利用度。

Low oral bioavailability.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次静脉注射10微克/千克[14C]-帕洛诺司琼后，大约80%的剂量在144小时内通过尿液回收。

After a single intravenous dose of 10 mcg/kg [14C]-palonosetron, approximately 80% of the dose was recovered within 144 hours in the urine

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

8.3 ± 2.5 升/千克

8.3 ± 2.5 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

160 ± 35 毫升/小时/千克

160 +/- 35 mL/h/kg

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Palonosetron (RS25259, RS 25259 197) 是一种5-HT3拮抗剂，其Ki值为0.17 nM。它主要用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。

靶点

Target	Value
5-HT3 receptor	0.17 nM (Ki)

体外研究

Palonosetron 是一种高亲和力的5-HT3受体拮抗剂，对其他受体仅有微弱甚至没有结合亲和力。

体内研究

相比于第一代5-HT3受体拮抗剂，Palonosetron 具有更长的半衰期和更高的结合亲和力。静脉注射给药后，健康志愿者和癌症患者体内的血药浓度会从初始水平逐渐下降，并缓慢从身体中消除。在0.3-90 μg/kg 的剂量范围内，其平均最大血浆浓度及面积-时间曲线下面积通常与剂量呈线性相关关系。Palonosetron 的分布容积约为8.3 ± 2.5 L/kg，与血浆蛋白结合率为62%。它主要通过肾脏排泄和代谢途径从体内消除，平均终末半衰期约为40小时。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕洛诺司琼 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以82%的产率得到盐酸帕洛诺司琼杂质
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸帕洛诺司琼有关物质A的合成方法

  摘要：

  本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼有关物质A的合成方法，该方法以盐酸帕洛诺司琼为原料，先溶解在溶剂中，然后加入氧化剂，并在一定温度下搅拌反应一定时间，得到粗品后通过纯化，获得盐酸帕洛诺司琼有关物质A。该合成方法可以用于制备盐酸帕洛诺司琼氮氧化物杂质，其反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全稳定，成本较低，产物收率高70％，产品纯度达到98％以上。本发明制备的高纯度盐酸帕洛诺司琼氮氧化物杂质能够作为盐酸帕洛诺司琼药物成品检测的杂质标准品，有利于对药物成品中该杂质的定量和定性，从而提高对盐酸帕洛诺司琼药物的质量控制。

  公开号：

  CN111205284A
• 作为产物：
  描述：

  帕洛诺司琼 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 139.0h， 生成 帕洛诺司琼
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of the 5-HT3 Receptor Antagonist Palonosetron

  摘要：

  我们开发出了一条简捷高效的 5-HT3 受体拮抗剂 1 和 2（帕洛诺司琼）的合成路线。通过氢化、选择性硼氢化钠还原和脱水，对亚胺 7 的必要中心的氧化态进行了新的调整，得到了 1。亚胺 8 的硼氢化钠还原对 C-3 羧基和芳香环旁的 C-1 羧基具有选择性，从而得到羟基化合物 9。硼氢化钠还原过程中必须保持无氧，否则会产生二元醇 10a 和 10b，成为重要的副产品。

  DOI：

  10.1055/s-1996-4315

文献信息

• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• Anti-angiogenic compounds
  申请人：Bradshaw W. Curt

  公开号：US20060205670A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.

  本发明提供了包括与抗体的结合位点连接的AA靶向剂-连接剂共轭物的AA靶向化合物。提供了化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成相关的疾病的方法。
• [EN] BICYCLIC COMPOUNDS AS KINASES INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS BICYCLIQUES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES KINASES
  申请人：ZHANG DAWEI

  公开号：WO2013173254A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention is directed to novel bicyclic compounds, their derivatives, pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof. The compounds and compositions of the present invention have protein kinases inhibitory activities and are useful for the treatment of protein kinases mediated diseases and conditions. Novel bicyclic compounds disclosed herein include quinazolines and quinolines.

  本发明涉及新颖的双环化合物，它们的衍生物，药用可接受的盐，溶剂和水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和症状。本文披露的新颖双环化合物包括喹唑啉和喹啉。
• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。