7-羟基华法林 | 17834-03-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 香豆素及其衍生物
• 中文名称: 7-羟基华法林
• 英文名称: 7-Hydroxywarfarin
• 英文别名: 4,7-dihydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-2-one
• CAS: 17834-03-6
• 化学式: C₁₉H₁₆O₅
• mdl: MFCD00272668
• 分子量: 324.333
• InChiKey: SKFYEJMLNMTTJA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  220 °C
• 沸点：
  572.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.384±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.157
• 拓扑面积：
  83.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932209090
• 安全说明：
  S26
• 危险标志：
  GHS05,GHS07
• 危险性描述：
  H302,H318
• 危险性防范说明：
  P280,P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  存储条件：2～8℃，干燥，密封。

SDS

1.1 产品标识符
: 7-Hydroxywarfarin
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
3-(α-Acetonylbenzyl)-4,7-dihydrocoumarin
4-7-Dihydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-one
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
严重的眼损伤 (类别1)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H302 吞咽有害。
H318 造成严重眼损伤。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P310 立即呼叫中毒控制中心或医生.
P330 漱口。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 3-(α-Acetonylbenzyl)-4,7-dihydrocoumarin
别名
4-7-Dihydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-one
: C19H16O5
分子式
: 324.33 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
7-Hydroxywarfarin
-
CAS 号 17834-03-6

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
沉浸保护
联合国运输名称: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: > 480 min
测试过的物质Dermatril® ( Z677272, 规格 M)
飞溅保护
联合国运输名称: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: > 30 min
测试过的物质Dermatril® ( Z677272, 规格 M)
0, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不 同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应 商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 220 °C
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 2.002
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 引起眼睛烧伤。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

7-羟基华法林是一种具有抗凝血活性的华法林类似物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-羟基华法林 、 L-蛋氨酸 在 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-amino-2-chloro-9H-purin-9-yl)-5-(chloromethyl)tetrahydrofuran-3,4-diol 、 wild type SalL 、 Cleland's reagent 、 bovine serum albumin 、 methyltransferase NoVO DNA 、 Salmonella MTAN 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 4,7-dihydroxy-8-methyl-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-chromen-2-one
  参考文献：
  名称：

  S-腺苷甲硫氨酸辅因子修饰增强小分子C-烷基化的生物催化库。

  摘要：

  描述了通过原位形成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）辅助因子类似物来增强小分子C-烷基化范围的串联酶促策略。SAM形成酶SalL中存在的溶剂暴露通道可耐受在腺嘌呤核苷碱基2位修饰的5'-氯-5'-脱氧腺苷（ClDA）类似物。SalL催化的辅因子生产与甲基转移酶（MTase）催化的C-（间）乙基转移至香豆素底物相结合，相对于使用缺乏核碱基修饰的辅因子获得的C-（间）乙基香豆素具有更高的收率和更大的底物范围。建立影响C-烷基化的分子决定簇为开发用于制备高价值小分子的后期酶促平台提供了基础。

  DOI：

  10.1002/anie.201908681
• 作为产物：
  描述：

  华法林 在 cytochrome b5 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 0.75h， 生成 7-羟基华法林
  参考文献：
  名称：

  Identification and Enzymatic Activity Evaluation of a Novel CYP2C9 Allelic Variant Discovered in a Patient

  摘要：

  华法林是一种广泛处方的抗凝药物，但达到最佳治疗效果所需的剂量在个体间变异显著。推荐使用药物基因组学指导的华法林剂量来提高安全性和有效性。我们对120名服用华法林的患者进行了细胞色素P450 2C9（CYP2C9）和维生素K还原酶复合物亚单位1（VKORC1）基因的分析。通过对CYP2C9进行测序，发现了一个新的编码变异体。在第14,277核苷酸位置上发现了新的A > G突变，导致在第213位（I213V）上亮氨酸被缬氨酸取代。随后评估了该变异体的功能后果。通过定点突变构建了该新变异体的cDNA，并利用杆状病毒-昆虫细胞表达系统在体外表达了重组蛋白。重组蛋白的表达量在原蛋白和全蛋白水平上进行了定量。然后评估了其对托布胺、华法林和洛卡特普的酶活性。与野生型CYP2C9*1相比，它表现出明显改变的表观Km值，并在托布胺、华法林和洛卡特普的内在清除率上分别增加了148％、84％和67％，表明其在体外酶活性得到显著增强。我们的研究表明，野生型CYP2C9*1中第213位的氨基酸可能对CYP2C9对托布胺、华法林和洛卡特普的酶活性很重要。总之，我们发现一名服用高剂量华法林（6.0毫克/天）以达到目标国际标准化比率的患者，在CYP2C9基因中发现了一种突变。

  DOI：

  10.3389/fphar.2021.619339

文献信息

• Ion Mobility Spectrometry–Mass Spectrometry Analysis for the Site of Aromatic Hydroxylation
  作者：Atsushi Shimizu、Masato Chiba

  DOI：10.1124/dmd.113.051953

  日期：2013.7

  N-methyl pyridine (NMP) derivative. The regression lines established by the comparison between theoretical CCS values and observed drift times from IMS for each set of parent compound (labetalol, ezetimibe, atorvastatin, and warfarin) and its MS/MS product ions accurately and selectively projected the actual drift times of NMP derivatives of corresponding aromatic or isomeric hydroxylated metabolites

  羟基化代谢物通常保留母体化合物的药理活性，并且羟基化的位置决定了酚或芳基胺的对羟基和/或邻羟基化的化学反应性中间体（例如醌和类似物）的形成。因此，在新药候选者的早期开发阶段常常需要确定羟基化的确切位置。在许多情况下，液相色谱-串联质谱（LC-MS / MS）在异构的羟基化代谢产物之间提供相同的MS / MS谱图，因此，仅凭它本身就无法明确识别羟基化的确切位置。与LC-MS / MS集成的离子迁移谱（IMS）最近展示了能够根据其与IMS的漂移时间差异来分离异构体的能力，它们与反映物理尺寸和形状的碰撞截面（CCS）成线性比例。在本研究中，发现2-氟-N-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐对异构体羟基化代谢物的化学衍生可通过形成相应的N-甲基吡啶（NMP）衍生物赋予每种异构体不同的理论CCS值。通过比较每组母体化合物（拉贝洛尔，依折麦布，阿托伐他汀和华法林）及其MS / MS产物离子的理论CCS值与IMS从
• Ultrafast chiral separations for high throughput enantiopurity analysis
  作者：Chandan L. Barhate、Leo A. Joyce、Alexey A. Makarov、Kerstin Zawatzky、Frank Bernardoni、Wes A. Schafer、Daniel W. Armstrong、Christopher J. Welch、Erik L. Regalado

  DOI：10.1039/c6cc08512a

  日期：——

  Ultrafast chiral chromatography enables high throughput enantiopurity analysis (over one thousand samples in an 8 h workday) for enantioselective synthesis investigations.

  超快手性色谱法实现了高通量对映体纯度分析（8 小时工作日内可分析一千多个样品），用于对映体选择性合成研究。
• COMPOUND DIVERSIFICATION USING LATE STAGE FUNCTIONALIZATION
  申请人：KRSKA Shane W.

  公开号：US20150274755A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The present invention relates to methods for generating limited chemical diversity for biologically relevant lead molecules by late state functionalization, separation, and post-functionalization modification. The methods optionally include one or more screening steps. Traditional drug development has relied on the synthesis of individual compounds or the generation of large chemical libraries, but these methods have generally been fairly inefficient in obtaining drug products.

  本发明涉及通过后期功能化、分离和后功能化修饰来生成具有生物学相关性的引物分子的有限化学多样性的方法。这些方法可选地包括一个或多个筛选步骤。传统药物开发依赖于合成单个化合物或生成大型化学库，但这些方法通常在获得药物产品方面效率较低。
• Stereoselective metabolism of conformational analogs of warfarin by .beta.-naphthoflavone-inducible cytochrome P-450
  作者：L. D. Heimark、W. F. Trager

  DOI：10.1021/jm00382a021

  日期：1985.4

  cyclocoumarol, the cyclic ketal analogue of warfarin, was found to be selectively hydroxylated, in contrast to the S enantiomer of warfarin 4-methyl ether, the ring-opened analogue. The latter compound is known to have a preferred solution conformation similar to that of phenprocoumon. The results suggest that at the active site of BNF-induced cytochrome P-450 (R)-warfarin is metabolized in its cyclic hemiketal

  先前的研究表明，与结构相关的口服抗凝剂华法令和苯丙香酚在6和8位上被从3-甲基胆红素（3-MC）或β-萘黄酮（BNF）预处理的大鼠体内获得的肝微粒体区域选择性地羟基化。还观察到了对羟基化的立体选择性，并且有利于（R）-华法林，但有利于（S）-苯普鲁蒙。用构象受限的类似物测试了华法林羟化的立体选择性是药物的溶液构象的函数。在这些实验中，将类似物与获自BNF预处理的大鼠的微粒体一起温育，并确定与6-和8-羟基化相关的任何立体选择性。发现华法林的环状缩酮类似物环香豆酚的R对映体被选择性地羟基化，与华法林4-甲基醚的S对映体相反，它是开环的类似物。已知后一种化合物具有与苯丙香酚类似的优选溶液构象。结果表明，在BNF诱导的细胞色素P-450（R）-华法林的活性位点上，其环状半水准互变异构体被代谢，该半空间互变异构体在空间上模拟了（S）-苯丙酮酸的优选溶液构象。
• Roles of two allelic variants (Arg144Cys and Ile359Leu) of cytochrome P4502C9 in the oxidation of tolbutamide and warfarin by human liver microsomes
  作者：H. YAMAZAKI、K. INOUE、T. SHIMADA

  DOI：10.1080/004982598239614

  日期：1998.1

  1. Tolbutamide methyl hydroxylation and racemic warfarin 7-hydroxylation activities were determined in liver microsomes of 39 Japanese and 45 Caucasians genotyped for the cytochrome P450 (P450 or CYP) 2C9 gene into three groups, namely the wild-type (Arg144.Ile359), and two heterozygous Cys allele (Cys144.Ile359) and Leu allele (Arg144.Leu359) variants.2. Good correlations were found between tolbutamide methyl hydroxylation and racemic warfarin 7-hydroxylation activities in liver microsomes of Japanese and Caucasians. Humans with the Cys allele CYP2C9 variant, which was detected in 22% of Caucasians, were found to have similar catalytic rates to those of the wild-type in the oxidations of tolbutamide and racemic warfarin, whereas humans with the Leu allele, which was detected in 8% Japanese and 7% Caucasian samples, had lower catalytic rates than those of other two groups.3. The rates of 6- and 7-hydroxylation of racemic warfarin were correlated well with those of S-warfarin, but not R-warfarin, in human liver microsomes.4. Both human liver microsomes and recombinant CYP2C9 catalysed 7-hydroxylation of S-warfarin more extensively than those of R-warfarin. K-m's for the 7-hydroxylation of S-warfarin were not very different in liver microsomes of humans with these three genotypes. Anti-CYP2C9 antibodies and sulphaphenazole inhibited the 6- and 7-hydroxylation of S-warfarin, but not R-warfarin, by > 90% and the methyl hydroxylation of tolbutamide by about 50%.5. These results suggest that humans with Leu allele of CYP2C9 have lower V-max's for S-warfarin 7-hydroxylation and tolbutamide methyl hydroxylation than those with wildtype and Cys allele CYP2C9, although the K-m's are not very different in liver microsomes of these three groups of humans. R-warfarin hydroxylation may be catalysed by P450 enzymes other than CYP2C9 in man.