库潘尼西 | 1032568-63-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 库潘尼西
• 中文别名: BAY 8-6946 (Copanlisib)
• 英文名称: copanlisib
• 英文别名: 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide；BAY 80-6946；Aliqopa
• CAS: 1032568-63-0
• 化学式: C₂₃H₂₈N₈O₄
• 分子量: 480.527
• InChiKey: PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.51
• 溶解度：
  不溶于DMSO；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.66
• 重原子数：
  35.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  139.79
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  11.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

BAY 80-6946（Copanlisib）是一种高效的、高度选择性的可逆的PI3Kα/β抑制剂，IC50分别为0.469 nM和3.72 nM。它已进入Phase 2临床试验。

体外研究

BAY 80-6946作为PI3K抑制剂表现出抗肿瘤活性。在HuCCT-1 (KRAS^G12D) 和EGI-1 (KRAS^G12D) 细胞系中，其IC50分别为147 nM和137 nM。

体内研究

BAY 80-6946的耐受性良好，最大耐受剂量（MTD）为0.8 mg/kg。药代动力学（PK）研究表明，该药物支持每周给药方案。在按MTD处理时，首个24小时内会出现2/3级高血糖。其PK、临床SD和FDG-PET数据与有效处理及PI3K通路抑制的情况相符。

生物活性

Copanlisib（BAY 80-6946）是一种高效的泛I型 PI3K 抑制剂，其对PI3Kα/β/γ/δ的IC50分别为0.5, 3.7, 6.4, and 0.7 nM。该药物已进入Phase 3临床试验。

靶点

• PI3Kα (Cell-free assay): 0.5 nM
• PI3Kδ (Cell-free assay): 0.7 nM
• PI3Kβ (Cell-free assay): 3.7 nM
• PI3Kγ (Cell-free assay): 6.4 nM

体外研究

BAY 80-6946是一种PI3K抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性。在HuCCT-1 (KRAS^G12D) 和EGI-1 (KRAS^G12D) 细胞系中表现出有效抑制作用。

体内研究

BAY 80-6946的耐受性良好，最大耐受剂量（MTD）为0.8 mg/kg。药代动力学（PK）研究表明，该药物支持每周给药方案。在按MTD处理时，首个24小时内会出现2/3级高血糖。其PK、临床SD和FDG-PET数据与有效处理及PI3K通路抑制的情况相符。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  库潘尼西 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以99%的产率得到2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] USE OF SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLINES FOR TREATING LYMPHOMAS
  [FR] UTILISATION DE 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLINES SUBSTITUÉES POUR LE TRAITEMENT DE LYMPHOMES

  摘要：

  使用2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉化合物或含有该化合物的药物组合物作为唯一活性剂，或使用a)该化合物或含有该化合物的药物组合物和b)一个或多个其他活性剂的组合，用于制备用于治疗或预防非霍奇金淋巴瘤（NHL）的药物，特别是一线、二线、复发、难治、慢性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），特别是滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、曼托细胞淋巴瘤（MCL）、转化淋巴瘤（TL）或外周T细胞淋巴瘤（PTCL）；a)该化合物和b)一个或多个其他活性剂的组合；仅包含该化合物作为唯一活性剂的药物组合物，用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），特别是一线、二线、复发、难治、慢性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），特别是滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、曼托细胞淋巴瘤（MCL）、转化淋巴瘤（TL）或外周T细胞淋巴瘤（PTCL）；仅包含a)该化合物和b)一个或多个其他活性剂的药物组合物；使用涉及PI3K亚型、BTK和IKK、BCR激活、BCR下游NFKB通路激活、c-Myc、EZH2表达修饰的生物标志物，预测癌症患者对该化合物的敏感性和/或耐药性，并提供基于理性的协同组合，以增加敏感性和/或克服耐药性；以及确定PI3K亚型、BTK和IKK、BCR激活、BCR下游NFKB通路激活、c-Myc、EZH2表达的一个或多个组分水平的方法。

  公开号：

  WO2014166820A1
• 作为产物：
  描述：

  3-methoxy-4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]-2-nitrobenzaldehyde 在 4-二甲氨基吡啶 、 C₉H₁₉N₃*ClH 、 5% Pd-1%Fe/C 、 氢气 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -5.0~75.0 ℃ 、10.0 MPa 条件下， 反应 47.92h， 生成 库潘尼西
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF COPANLISIB AND ITS DIHYDROCHLORIDE SALT
  [FR] SYNTHÈSE DE COPANLISIB ET DE SON SEL DICHLORHYDRATE

  摘要：

  本发明涉及一种制备科帕利西布和科帕利西布盐酸二水合物的新方法，涉及新的中间化合物，以及利用这些新的中间化合物制备科帕利西布的用途。

  公开号：

  WO2016071426A1

文献信息

• Discovery and SAR of Novel 2,3-Dihydroimidazo[1,2-<i>c</i>]quinazoline PI3K Inhibitors: Identification of Copanlisib (BAY 80-6946)
  作者：William J. Scott、Martin F. Hentemann、R. Bruce Rowley、Cathy O. Bull、Susan Jenkins、Ann M. Bullion、Jeffrey Johnson、Anikó Redman、Arthur H. Robbins、William Esler、R. Paul Fracasso、Timothy Garrison、Mark Hamilton、Martin Michels、Jill E. Wood、Dean P. Wilkie、Hong Xiao、Joan Levy、Enrico Stasik、Ningshu Liu、Martina Schaefer、Michael Brands、Julien Lefranc

  DOI：10.1002/cmdc.201600148

  日期：2016.7.19

  cancers. As such, the development of PI3K inhibitors from novel compound classes should lead to differential pharmacological and pharmacokinetic profiles and allow exploration in various indications, combinations, and dosing regimens. A screening effort aimed at the identification of PI3Kγ inhibitors for the treatment of inflammatory diseases led to the discovery of the novel 2,3‐dihydroimidazo[1,2‐c]quinazoline

  磷酸肌醇3激酶（PI3K）途径在许多疾病状态中都被异常激活，包括肿瘤细胞，无论是通过生长因子受体酪氨酸激酶还是通过关键途径成分的基因突变和扩增。多种PI3K亚型在癌症中起着不同的作用。因此，从新型化合物类别开发PI3K抑制剂应导致不同的药理和药代动力学特征，并允许探索各种适应症，组合和给药方案。旨在鉴定用于治疗炎性疾病的PI3Kγ抑制剂的筛选工作导致发现了新型2,3-二氢咪唑[1,2- c喹唑啉类的PI3K抑制剂。随后针对癌症治疗的前导优化程序着重于抑制PI3Kα和PI3Kβ。在此，描述了此类的初始结构-活性关系发现以及优化方法，该方法导致将copanlisib（BAY 80-6946）鉴定为治疗实体瘤和血液肿瘤的临床候选药物。
• Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：EP2508525A1

  公开（公告）日：2012-10-10

  The present invention relates : - to 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide dihydrochloride salt of formula (II) : or a tautomer, solvate or hydrate thereof ; - to methods of preparing said dihydrochloride salt ; - to said dihydrochloride salt for the treatment and/or prophylaxis of a disease; - to the use of said dihydrochloride salt for the preparation of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of a disease, in particular of a hyper-proliferative and/or angiogenesis disorder, more particularly for the treatment or prophylaxis of a cancer, particularly lung cancer, in particular non-small cell lung carcinoma, colorectal cancer, melanoma, pancreatic cancer, hepatocyte carcinoma, pancreatic cancer, hepatocyte carcinoma or breast cancer ; - to a pharmaceutical composition comprising said dihydrochloride salt ; and - to a pharmaceutical combination comprising said dihydrochloride salt in combination with one or more further pharmaceutical agents.

  本发明涉及以下内容：公式（II）的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啡啶-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-羧酰胺二盐，或其互变异构体、溶剂合物或水合物；制备所述二盐的方法；所述二盐用于治疗和/或预防疾病；所述二盐用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗或预防癌症，尤其是肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌等高增殖和/或血管生成紊乱；包括所述二盐的药物组合物；以及包括所述二盐与一个或多个其他药物剂的药物组合。
• [EN] SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLINE SALTS<br/>[FR] SELS DE 2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-C]QUINAZOLINE SUBSTITUÉS
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2012136553A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  The present invention relates : - to 2-amino-N-[7-methoxy-8-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-2,3-dihydroimidazo- [1,2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine-5-carboxamide dihydrochloride salt of formula (II) : or a tautomer, solvate or hydrate thereof; - to methods of preparing said dihydrochloride salt; - to said dihydrochloride salt for the treatment and/or prophylaxis of a disease; - to the use of said dihydrochloride salt for the preparation of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of a disease, in particular of a hyper- proliferative and/or angiogenesis disorder, more particularly for the treatment or prophylaxis of a cancer, particularly lung cancer, in particular non-small cell lung carcinoma, colorectal cancer, melanoma, pancreatic cancer, hepatocyte carcinoma, pancreatic cancer, hepatocyte carcinoma or breast cancer; - to a pharmaceutical composition comprising said dihydrochloride salt; and - to a pharmaceutical combination comprising said dihydrochloride salt in combination with one or more further pharmaceutical agents.

  本发明涉及以下内容： - 公式（II）的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-羧酰胺二盐酸盐；或其互变异构体、溶剂合物或水合物； - 制备所述二盐酸盐的方法； - 用于治疗和/或预防疾病的该二盐酸盐； - 用于制备治疗和/或预防疾病的药物的该二盐酸盐的用途，特别是用于治疗和/或预防增殖过度和/或血管生成紊乱，更具体地用于治疗或预防癌症，特别是肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌； - 包含所述二盐酸盐的药物组合物；以及 - 包含所述二盐酸盐与一个或多个其他药物制剂组合物的药物组合物。
• Combinations of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
  申请人：Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：EP2168582A1

  公开（公告）日：2010-03-31

  The present invention relates to the use of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds, and of pharmaceutical compositions containing such compounds, for the treatment or prophylaxis of multiple myeloma, as a sole agent or in combination with other one or more other active ingredients.

  本发明涉及使用2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉化合物，以及含有这种化合物的药物组合物，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，作为单一药剂或与其他一个或多个其他活性成分联合使用。
• Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
  申请人：Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：EP2168583A1

  公开（公告）日：2010-03-31

  The present invention relates to the use of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds, and of pharmaceutical compositions containing such compounds, for the treatment or prophylaxis of multiple myeloma, as a sole agent or in combination with other one or more other active ingredients.

  本发明涉及使用2,3-二氢咪唑[1,2-c]喹唑啉化合物以及含有这种化合物的药物组合物，用于治疗或预防多发性骨髓瘤，作为唯一药剂或与其他一种或多种其他活性成分联合使用。