赛利替尼 | 2097002-61-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 中文名称: 赛利替尼
• 中文别名: LOXO-195赛利替尼;；奥硝唑有关化合物2
• 英文名称: selitrectinib
• 英文别名: LOXO-195；Selitrectinib；(6R,15R)-9-fluoro-15-methyl-2,11,16,20,21,24-hexazapentacyclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-heptaen-17-one
• CAS: 2097002-61-2
• 化学式: C₂₀H₂₁FN₆O
• 分子量: 380.425
• InChiKey: OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N

物化性质

• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：62.5（最大浓度 mg/mL）；164.29（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  75.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C，干燥密封保存。

制备方法与用途

简介

LOXO-195 是下一代 TRK 激酶抑制剂，其对 TRKA 和 TRKC 的 IC50 值分别为 0.6 nM 和 <2.5 nM。

生物活性

Selitrectinib (LOXO-195, BAY 2731954) 是一种具有口服活性、高度有效的选择性 TRK 激酶抑制剂。它对 TRKA G595R、TRKC G623R 和 TRKA G667C 的 IC50 值为 2-9.8 nM，对其他检测的非 TRK 激酶的选择性高达 1000 倍以上。

靶点

Target	Value
WT TRKA (Cell-free assay)	0.6 nM
TRKA G595R (Cell-free assay)	2 nM
TRKC G623R (Cell-free assay)	2.3 nM
WT TRKC (Cell-free assay)	2.5 nM
TRKC G696A (Cell-free assay)	2.5 nM

体外研究

LOXO-195 在体外能有效地抑制不同的活化 TRK 激酶。在浓度为 1 μM 时，它对目标靶点的选择性比对其他检测的激酶（库中包含 228 种激酶）高 1000 倍以上。在含有 TRK 融合基因的 KM12、CUTO-3 和 O-91 细胞系中，LOXO-195 能有效抑制细胞增殖 (IC50 ≤ 5 nmol/L)；而在不包含 TRK 融合基因的 84 种细胞系中，即使浓度高达 10 μM 的 LOXO-195 对细胞生长也没有抑制作用。

体内研究

在由 ΔTRKA 驱动的肿瘤中，LOXO-195 能有效地减少磷酸化 TRKA 水平。在四种依赖于 TRKA 的肿瘤模型中（通过接种包含 NIH 3T3 ΔTRKA、ΔTRKA G595R、ΔTRKA G667C 和 TPM3-NTRK1 融合的 KM12 细胞构建的肿瘤模型），LOXO-195 可引起肿瘤生长抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  赛利替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 24.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
  [FR] FORMULATIONS D'UN INHIBITEUR DE KINASE TRK MACROCYCLIQUE

  摘要：

  本申请在某些实施例中提供了一种包括化合物（1）和混合剂的药物组合物。此外，还提供了制备药物组合物的方法和使用药物组合物的方法，例如用于治疗癌症。

  公开号：

  WO2019084285A1
• 作为产物：
  描述：

  5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 copper(l) iodide 、 palladium on activated charcoal 、 水 、 氢气 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 15.0~75.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 22.0h， 生成 赛利替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
  [FR] FORMULATIONS D'UN INHIBITEUR DE KINASE TRK MACROCYCLIQUE

  摘要：

  本申请在某些实施例中提供了一种包括化合物（1）和混合剂的药物组合物。此外，还提供了制备药物组合物的方法和使用药物组合物的方法，例如用于治疗癌症。

  公开号：

  WO2019084285A1

文献信息

• Gram-scale stereoselective synthesis of next generation of Trk Inhibitor LOXO-195
  作者：Lingli Wang、Dengyou Zhang、Zhibo Luo、Jingchao Feng、Wei Liao、Jin Li、Jiansong Wang

  DOI：10.1016/j.tetlet.2022.154019

  日期：2022.8

  A gram-scale stereoselective synthesis of next generation of Trk Inhibitor LOXO-195 is reported. Starting from two commercially available and cheap building blocks, LOXO-195 is prepared via 9 steps in 26% overall yield with excellent enantioselectivity (ee > 99%). The new synthesis reported herein features a development of an efficient Csp2-Csp3 suzuki coupling from key intermediates 19 and 16, which

  报道了下一代 Trk 抑制剂 LOXO-195 的克级立体选择性合成。LOXO-195 从两个市售且廉价的结构单元开始，通过 9 个步骤以 26% 的总产率和优异的对映选择性 (ee > 99%) 制备。本文报道的新合成的特点是从关键中间体19和16开发了一种有效的 Csp 2 -Csp 3 suzuki 偶联，与报道的合成路线相比，这使得 LOXO-195 能够以更收敛的方式制造。
• SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE MACROCYCLIC COMPOUND
  申请人：Shenzhen Targetrx, Inc.

  公开号：EP3744723A1

  公开（公告）日：2020-12-02

  Provided are a pharmaceutical composition of a substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound and the use thereof. The pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound is a compound as shown in formula (Aa), or a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, a hydrate or a solvate, a crystal form, a stereoisomer or an isotopic variant thereof. The compound of the present invention is an inhibitor of the Trk kinase, and can be used for treating pain, cancers, inflammation, neurodegenerative diseases and certain infectious diseases.

  本文提供了一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶大环化合物的药物组合物及其用途。吡唑并[1,5-a]嘧啶大环化合物是如式（Aa）所示的化合物，或其药学上可接受的盐、原药、水合物或溶液、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明的化合物是 Trk 激酶的抑制剂，可用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病和某些传染性疾病。
• MACROCYCLIC TYROSINE KINASE INHIBITOR AND USES THEREOF
  申请人：Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd.

  公开号：EP3878854A1

  公开（公告）日：2021-09-15

  The present invention belongs to the technical field of medicine, and relates to a macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and the uses thereof. Specifically, the invention relates to a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or stereoisomer thereof, a preparation method therefor, a pharmaceutical formulation or a pharmaceutical composition containing same, and medical uses thereof.

  本发明属于医药技术领域，涉及一种大环酪氨酸激酶抑制剂及其用途。具体地说，本发明涉及一种通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、酯或立体异构体、其制备方法、含有该化合物的药物制剂或药物组合物及其医学用途。
• Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US10370727B2

  公开（公告）日：2019-08-06

  Provided herein are methods of treating a subject having a cancer, methods of selecting a treatment for a subject having a cancer, methods of selecting a subject having a cancer for a treatment that does not include a Trk inhibitor, methods of determining the likelihood that a subject having a cancer will have a positive response to a treatment with a Trk inhibitor, methods of predicting the efficacy of a Trk inhibitor in a subject having cancer, methods of determining a subject's risk for developing a Trk inhibitor-resistant cancer, and methods of determining the presence of a Trk inhibitor-resistant cancer in a subject, based on the detection of a cell from a sample from the subject that has at least one of the the point mutations in NTRK1 and/or NTRK2 and/or NTRK3.

  本文提供了治疗癌症受试者的方法、为癌症受试者选择治疗方法的方法、为不包括Trk抑制剂的治疗方法选择癌症受试者的方法、确定癌症受试者对Trk抑制剂治疗产生阳性反应的可能性的方法、预测Trk抑制剂对癌症受试者疗效的方法、确定受试者罹患Trk抑制剂抗性癌症风险的方法，以及根据从受试者样本中检测到的细胞具有NTRK1和/或NTRK2和/或NTRK3中至少一种点突变，确定受试者存在Trk抑制剂抗性癌症的方法。
• Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US10688100B2

  公开（公告）日：2020-06-23

  Methods for inhibiting a ROS1 kinase with compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein ring A, ring B, W, m, D, R2, R2a, R3, R3a, and Z are as defined herein. The compounds and methods provided herein are useful in the treatment of cancer (e.g., ROS1-associated cancers as defined herein).

  用式 I 化合物抑制 ROS1 激酶的方法： 及其药学上可接受的盐，其中环 A、环 B、W、m、D、R2、R2a、R3、R3a 和 Z 如本文所定义。本文提供的化合物和方法可用于治疗癌症（如本文定义的 ROS1 相关癌症）。