N-(1H-indol-5-yl)-6-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-benzo[2,3]-benzofuro[4,3-cd]azepin-11(12H)-yl)hexanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 石蒜科生物碱
• 英文名称: N-(1H-indol-5-yl)-6-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-benzo[2,3]-benzofuro[4,3-cd]azepin-11(12H)-yl)hexanamide
• 英文别名: 6-[(1S,12S,14R)-14-hydroxy-9-methoxy-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-4-yl]-N-(1H-indol-5-yl)hexanamide
• 化学式: C₃₀H₃₅N₃O₄
• 分子量: 501.626
• InChiKey: WIPCMJXSXVWXKA-UUOHFWCXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  86.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  氢溴酸加兰他敏 在 ammonium hydroxide 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 N-(1H-indol-5-yl)-6-((4aS,6R,8aS)-6-hydroxy-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydro-4aH-benzo[2,3]-benzofuro[4,3-cd]azepin-11(12H)-yl)hexanamide
  参考文献：
  名称：

  具有吲哚部分的加兰他敏衍生物：对接，设计，合成和乙酰胆碱酯酶抑制活性

  摘要：

  乙酰胆碱酯酶的抑制剂是对抗阿尔茨海默氏病的主要疗法。其中，加兰他敏是耐受性最好，处方最明确的药物。在本研究中，从文献中选择了以IC 50表示的具有已知乙酰胆碱酯酶抑制活性的41种加兰他敏衍生物，并通过GOLD插入重组人乙酰胆碱酯酶中。GoldScores和pIC 50之间的线性关系发现其值并用于设计和预测在侧链中具有吲哚部分的新型加兰他敏衍生物。合成了四种最佳预测化合物，并测试了其抑制活性。它们的活性都比加兰他敏高11至95倍。具有吲哚部分的新型加兰他敏衍生物具有与酶的双重位点结合-加兰他敏部分与催化阴离子位点结合，而吲哚部分与外围阴离子位点结合。另外，一种新型抑制剂的吲哚部分在靠近该酶的外围阴离子位点的区域结合，在该区域淀粉样β肽的Ω-环粘附于乙酰胆碱酯酶。该化合物作为多靶点抗阿尔茨海默病治疗的有前途的领先化合物出现，不仅因为其强大的抑制活性，

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2015.07.058

文献信息

• Galantamine Derivatives as Acetylcholinesterase Inhibitors: Docking, Design, Synthesis, and Inhibitory Activity
  作者：Irini Doytchinova、Mariyana Atanasova、Georgi Stavrakov、Irena Philipova、Dimitrina Zheleva-Dimitrova

  DOI：10.1007/978-1-4939-7404-7_6

  日期：——

  Galantamine (GAL) is a well-known acetylcholinesterase (AChE) inhibitor, and it is widely used for treatment of Alzheimer’s disease. GAL fits well in the catalytic site of AChE, but it is too short to block the peripheral anionic site (PAS) of the enzyme, where the amyloid beta (Aβ) peptide binds and initiates the Aβ aggregation. Here, we describe a docking-based technique for designing of GAL derivatives with dual-site binding fragments – one blocking the catalytic site and another blocking the PAS. The highly scored compounds are synthesized and tested. Protocols for docking, design, synthesis, and AChE inhibitory test are given.

  加兰他敏 (GAL) 是一种众所周知的乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂，广泛用于治疗阿尔茨海默病。GAL 在 AChE 的催化位点中契合良好，但它的长度不足以阻断酶的周边阴离子位点 (PAS)，而该位点是淀粉样β (Aβ) 肽结合并启动 Aβ 聚集的地方。在这里，我们描述了一种基于对接的技术，用于设计具有双重位点结合片段的 GAL 衍生物——一个阻断催化位点，另一个阻断 PAS。我们合成并测试了评分高的化合物。本文提供了对接、设计、合成和 AChE 抑制测试的协议。