MBC-11 | 332863-86-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: MBC-11
• 英文别名: Unii-4M53T688S5；[1-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]-1-hydroxyethyl]phosphonic acid
• CAS: 332863-86-2
• 化学式: C₁₁H₂₀N₃O₁₄P₃
• 分子量: 511.213
• InChiKey: HUIKCRXUQCSUJS-ZLRZYOKSSA-N

物化性质

• 沸点：
  880.1±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.32±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  279
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  14

制备方法与用途

生物活性

MBC-11 是一种首创的、骨靶向双膦酸乙酯与抗代谢物阿糖胞苷 (araC) 共价结合的偶联物，具有用于肿瘤性骨病 (TIBD) 的潜力。

体外研究

MBC-11 在 10⁻⁸ M 至 10⁻⁴ M 浓度范围内显示出相似的活性谱，并显著抑制了三种细胞系的生长。在 10⁻⁸ M 下，MBC-11 减少 KAS-6/1 细胞增殖至约 56%，而在 10⁻⁵ M 时降至 6%。

细胞增值测定

• 细胞株: 人类多发性骨髓瘤细胞系 (KAS-6/1, DP-6, KP-6)
• 浓度: 10⁻⁸ M 至 10⁻⁴ M
• 孵育时间: 48 小时
• 结果: 大多数测试浓度下显著抑制了每种细胞系的多发性骨髓瘤细胞增殖。

体内研究

MBC-11 (每日皮下注射 0.04 μg) 的骨转移发生率仅为 40%，而 PBS 治疗组为 90% 和唑来膦酸治疗组为 100%。与 PBS 或唑来膦酸处理的小鼠相比，MBC-11 显著减少了骨骼肿瘤负担，并且体重增加在每日最高剂量 500 μg 的 MBC-11 处理小鼠中与 PBS 组相似。

这些结果表明 MBC-11 可减少骨转移、维持骨结构，并可能提高总体生存率，值得进一步研究作为治疗肿瘤诱导的骨疾病 (TIBD) 的治疗方法。

动物模型

• 模型: 约四周龄的雌性 Balb/c 小鼠，在第 0 天皮下注射 500,000 4T1/luc 细胞（乳腺肿瘤模型）
• 剂量: 0.04、0.4 或 4.0 μg/日
• 给药时间: 第 7 天至第 21 天每日皮下注射
• 结果: 每日 0.04 μg 的 MBC-11 组骨转移发生率低于 PBS 和每日 0.04 μg 唑来膦酸组。

动物模型

• 模型: 雌性 Balb/c 和 SCID 小鼠（四至六周龄）
• 剂量: 500、100、1 或 0.01 μg/100 μL
• 给药时间: 每日皮下注射 24 天或 49 天
• 结果: 各不同剂量 MBC-11 处理的小鼠体重增加与 PBS 组相似。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  MBC-11 在 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 sodium chloride 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 生成 胞苷 5’-单磷酸
  参考文献：
  名称：

  核苷抗代谢物的二膦酸衍生物：水解稳定性和5'-β，γ亚甲基和5'-β羟基磷灰石的吸附，γ-（1-羟基）-5-氟尿苷的三磷酸和ARA -胞苷

  摘要：

  核苷抗代谢物的四种双膦酸酯衍生物的水解反应动力学，即5-氟尿苷5'-β，γ-（1-羟基亚乙基）三磷酸酯（4），5-氟尿苷5'-β，γ-亚甲基三磷酸酯（5），ARA胞苷5'-β，γ-（1-羟基亚乙基）三磷酸（6），和ARA -胞苷5'-β，γ亚甲基三磷酸（7），已经研究了在宽的pH范围（pH为1.0 -8.5）在90°C下。与每个化合物，起始材料的消失是伴随着形成相应的核苷单磷酸5'-的，该反应是最多2个数量级与β更快，γ-（1-羟基亚乙基）衍生物（4，6）比用β，γ亚甲基同行（5，7）。对于化合物7，胞嘧啶碱基的脱氨基与pH 3-6下的磷酸盐水解竞争。在不存在和存在二价碱土金属离子（Mg 2+和Ca 2+）的情况下，于37°C（pH 7.4）进行的测量均未发现金属离子催化的迹象。在这些条件下，初始产物核苷5'-单磷酸经历了快速的去磷酸化为相应的核苷。在β，γ亚甲基衍生物的水解（5，7在小鼠

  DOI：

  10.1021/jo800317e

文献信息

• Pharmaceutical preparation treating bone lesions caused by malignant neoplasms
  申请人：MAXWELL BIOTECH GROUP LTD.

  公开号：US11045487B2

  公开（公告）日：2021-06-29

  This invention relates to oncology, and specifically to a novel medicinal drug and a method for treating bone lesions caused by malignant neoplasms. A medicinal drug that represents a lyophilisate for solution for parenteral administration, including the following components: pharmaceutically acceptable salt of the divalent metal and 1-((((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidine-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy))(hydroxy)phosphoryloxy)(hydroxy)phosphoryl)-1-hydroxyethylphosphonic acid or pharmaceutically acceptable salt hereof with a molar ratio of the components ranging from 1:1 to 20:1 is proposed for this purpose. The treatment method includes the drug solution administration according to the invention in the form of intravenous drop infusions in a dose ranging from 0.01 to 5 mg/kg of the active component per 1 kg of the patient's weight in the form of intravenous drop infusions. The treatment with the medicinal drug according to the invention allows to reduce the metabolic activity of bone lesions caused by malignant tumours up to 100%.

  本发明涉及肿瘤学，具体涉及一种新型药物和一种治疗恶性肿瘤引起的骨病变的方法。一种代表用于非肠道给药的溶液冻干物的药物，包括以下成分：二价金属的药学上可接受的盐和 1-((((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基))(羟基)磷酰氧基)(羟基)磷酰)-1-羟乙基膦酸或其药学上可接受的盐，各组分的摩尔比为 1:1 至 20:1。治疗方法包括根据本发明的药液以静脉滴注的形式给药，剂量范围为每1公斤病人体重0.01至5毫克/公斤活性成分，以静脉滴注的形式给药。使用本发明的药物进行治疗，可使恶性肿瘤引起的骨病变的代谢活性降低 100%。
• PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATING BONE LESIONS CAUSED BY MALIGNANT NEOPLASMS
  申请人：OSTEROS BIOMEDICA LTD.

  公开号：US20190240245A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  This invention relates to oncology, and specifically to a novel medicinal drug and a method for treating bone lesions caused by malignant neoplasms. A medicinal drug that represents a lyophilisate for solution for parenteral administration, including the following components: pharmaceutically acceptable salt of the divalent metal and 1-((((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-amino-2- oxopyrimidine-1(2H)-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy))(hydroxy)phosphoryloxy)(hydroxy)phosphoryl)-1-hydroxyethylphosphonic acid or pharmaceutically acceptable salt hereof with a molar ratio of the components ranging from 1:1 to 20:1 is proposed for this purpose. The treatment method includes the drug solution administration according to the invention in the form of intravenous drop infusions in a dose ranging from 0.01 to 5 mg/kg of the active component per 1 kg of the patient's weight in the form of intravenous drop infusions. The treatment with the medicinal drug according to the invention allows to reduce the metabolic activity of bone lesions caused by malignant tumours up to 100%.
• Bisphosphonate Derivatives of Nucleoside Antimetabolites: Hydrolytic Stability and Hydroxyapatite Adsorption of 5′-β,γ-Methylene and 5′-β,γ-(1-Hydroxyethylidene) Triphosphates of 5-Fluorouridine and <i>ara</i>-Cytidine
  作者：Mikko Ora、Tuomas Lönnberg、Diana Florea-Wang、Shawn Zinnen、Alexander Karpeisky、Harri Lönnberg

  DOI：10.1021/jo800317e

  日期：2008.6.1

  sign of metal ion catalysis. Under these conditions, the initial product, nucleoside 5′-monophosphate, underwent rapid dephosphorylation to the corresponding nucleoside. Hydrolysis of the β,γ-methylene derivatives (5, 7) to the corresponding nucleoside 5′-monophosphates was markedly faster in mouse serum than in aqueous buffer (pH 7.4), the rate-acceleration being 5600- and 3150-fold with 5 and 7, respectively

  核苷抗代谢物的四种双膦酸酯衍生物的水解反应动力学，即5-氟尿苷5'-β，γ-（1-羟基亚乙基）三磷酸酯（4），5-氟尿苷5'-β，γ-亚甲基三磷酸酯（5），ARA胞苷5'-β，γ-（1-羟基亚乙基）三磷酸（6），和ARA -胞苷5'-β，γ亚甲基三磷酸（7），已经研究了在宽的pH范围（pH为1.0 -8.5）在90°C下。与每个化合物，起始材料的消失是伴随着形成相应的核苷单磷酸5'-的，该反应是最多2个数量级与β更快，γ-（1-羟基亚乙基）衍生物（4，6）比用β，γ亚甲基同行（5，7）。对于化合物7，胞嘧啶碱基的脱氨基与pH 3-6下的磷酸盐水解竞争。在不存在和存在二价碱土金属离子（Mg 2+和Ca 2+）的情况下，于37°C（pH 7.4）进行的测量均未发现金属离子催化的迹象。在这些条件下，初始产物核苷5'-单磷酸经历了快速的去磷酸化为相应的核苷。在β，γ亚甲基衍生物的水解（5，7在小鼠