环-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶 | 127757-45-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 环-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶
• 中文别名: 6,7-二氯-3-羰基-3,4-二氢喹喔啉-2-羧酸
• 英文名称: cyclic cidofovir
• 英文别名: Cyclic-HPMPC；1-[((S)-2-hydroxy-2-oxo-1,4,2-dioxaphosphorinan-5-yl)methyl]cytosine；cyclic (S)-1-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]cytosine；cyclic (S)-HPMPC；cyclic HPMPC；(S)-cHPMPC；4-amino-1-[[(5S)-2-hydroxy-2-oxo-1,4,2λ5-dioxaphosphinan-5-yl]methyl]pyrimidin-2-one
• CAS: 127757-45-3
• 化学式: C₈H₁₂N₃O₅P
• 分子量: 261.174
• InChiKey: YXQUGSXUDFTPLL-LURJTMIESA-N

物化性质

• 沸点：
  495.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.83±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.6
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

环HPMPC是一种有效的抗病毒药物。研究显示，周期性使用HPMPC能够提高感染致命痘苗病毒(IHD株)小鼠的动脉血氧饱和度水平。此外，在豚鼠模型中，周期性给予HPMPC可以改善先天性巨细胞病毒感染的病情，并减少病毒复制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  环-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶 在 sodium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 hexadecyloxypropyl-cidofovir
  参考文献：
  名称：

  Alkoxyalkyl Esters of Cidofovir and Cyclic Cidofovir Exhibit Multiple-Log Enhancement of Antiviral Activity against Cytomegalovirus and Herpesvirus Replication In Vitro

  摘要：

  摘要 巨细胞病毒（CMV）视网膜炎在艾滋病患者中的发病率正在下降，但在器官移植和骨髓移植患者中仍是一个严重的临床问题。使用更昔洛韦（GCV）或缬更昔洛韦进行预防可降低 CMV 的发病率，但可能会导致 UL97 或 UL54 基因突变的耐药病毒的出现。如果能有其他类型的口服疗法来治疗 CMV 病，将会非常有用。我们合成了环状西多福韦（cCDV）和西多福韦（CDV）的十六烷氧基丙基和十八烷氧基乙基衍生物，发现与未修饰的 CDV 和 cCDV 相比，这些新型类似物对 CMV 的抗病毒活性提高了 2.5 到 4 个对数值。针对实验室 CMV 株系和各种 CMV 临床分离株（包括 UL97 和 UL54 基因突变的 GCV 耐药株）的活性提高了多个对数值。初步细胞研究表明，新型类似物的细胞穿透力更强，这可能是抗病毒活性提高的部分原因。1- O -十六烷氧基丙基-CDV、1- O O -十八烷氧基乙基-CDV 及其相应的 cCDV 类似物值得进一步进行临床前评估，以治疗和预防人类 CMV 和单纯疱疹病毒感染。

  DOI：

  10.1128/aac.46.8.2381-2386.2002
• 作为产物：
  描述：

  西多福韦 在 吡啶 、 N,N'-二环己基-4-吗啉脒 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 生成 环-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶
  参考文献：
  名称：

  Alkoxyalkyl Esters of Cidofovir and Cyclic Cidofovir Exhibit Multiple-Log Enhancement of Antiviral Activity against Cytomegalovirus and Herpesvirus Replication In Vitro

  摘要：

  摘要 巨细胞病毒（CMV）视网膜炎在艾滋病患者中的发病率正在下降，但在器官移植和骨髓移植患者中仍是一个严重的临床问题。使用更昔洛韦（GCV）或缬更昔洛韦进行预防可降低 CMV 的发病率，但可能会导致 UL97 或 UL54 基因突变的耐药病毒的出现。如果能有其他类型的口服疗法来治疗 CMV 病，将会非常有用。我们合成了环状西多福韦（cCDV）和西多福韦（CDV）的十六烷氧基丙基和十八烷氧基乙基衍生物，发现与未修饰的 CDV 和 cCDV 相比，这些新型类似物对 CMV 的抗病毒活性提高了 2.5 到 4 个对数值。针对实验室 CMV 株系和各种 CMV 临床分离株（包括 UL97 和 UL54 基因突变的 GCV 耐药株）的活性提高了多个对数值。初步细胞研究表明，新型类似物的细胞穿透力更强，这可能是抗病毒活性提高的部分原因。1- O -十六烷氧基丙基-CDV、1- O O -十八烷氧基乙基-CDV 及其相应的 cCDV 类似物值得进一步进行临床前评估，以治疗和预防人类 CMV 和单纯疱疹病毒感染。

  DOI：

  10.1128/aac.46.8.2381-2386.2002
• 作为试剂：
  描述：

  西多福韦 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 在 crude mixture 、 乙醚 、 水 、 二氯甲烷 、 环-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶 、 sodium hydroxide 作用下， 以 吡啶 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 环-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶
  参考文献：
  名称：

  Method for synthesis

  摘要：

  羟基取代核苷类似物的内部环化同分异构体在体内的毒性明显低于其未环化的类似物，同时保持基本相同的抗病毒活性。这是出乎意料的，因为先前的研究表明，环状类似物在毒性方面没有明显的优势。这一发现使得可以给予比原来更大剂量的环状同分异构体，并允许临床医生省略毒性缓解干预措施。本发明提供了用于该方法的新化合物。还提供了制备这些化合物的新方法。

  公开号：

  US05591851A1

文献信息

• Synthesis, metabolic stability and antiviral evaluation of various alkoxyalkyl esters of cidofovir and 9-(S)-[3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine
  作者：Jacqueline Ruiz、James R. Beadle、R. Mark Buller、Jill Schreiwer、Mark N. Prichard、Kathy A. Keith、Kenneth C. Lewis、Karl Y. Hostetler

  DOI：10.1016/j.bmc.2011.03.034

  日期：2011.5

  adenovirus, herpesviruses and other dsDNA viruses. This class of lipid analogs is potentially prone to undergo omega oxidation of the alkyl moiety which can lead to a short chain carboxylic acid lacking antiviral activity. To address this issue, we synthesized a series of alkoxyalkyl or alkyl glycerol esters of CDV and (S)-HPMPA having modifications in the structure of the alkyl residue. Antiviral activity was

  西多福韦 (CDV) 烷氧基烷基酯是口服活性剂，可抑制多种双链 DNA (dsDNA) 病毒的复制，包括天花、牛痘、鼠疫、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒等。其中一种化合物十六​​烷氧基丙基-CDV（HDP-CDV，CMX001）正处于临床开发阶段，用于预防和治疗痘病毒感染、疫苗接种并发症以及由巨细胞病毒、腺病毒、疱疹病毒和其他双链DNA病毒引起的感染。这类脂质类似物可能容易发生烷基部分的 omega 氧化，这会导致短链羧酸缺乏抗病毒活性。为了解决这个问题，我们合成了一系列 CDV 的烷氧基烷基或烷基甘油酯和（S)-HPMPA 在烷基残基的结构中具有修饰。在感染了牛痘、牛痘或牛痘病毒的细胞中评估了抗病毒活性。在来自大鼠、豚鼠、猴和人肝脏的 S9 膜组分中测定代谢稳定性。所有化合物在被牛痘、牛痘或牛痘感染的细胞中均具有显着的抗病毒活性。在猴肝 S9 孵育中，代谢稳定性最低，其中注意到HDP-CDV
• Comparison of the Antiviral Activities of Alkoxyalkyl and Alkyl Esters of Cidofovir against Human and Murine Cytomegalovirus Replication In Vitro
  作者：William B. Wan、James R. Beadle、Caroll Hartline、Earl R. Kern、Stephanie L. Ciesla、Nadejda Valiaeva、Karl Y. Hostetler

  DOI：10.1128/aac.49.2.656-662.2005

  日期：2005.2

  Alkoxyalkyl esters of cidofovir (CDV) have substantially greater antiviral activity and selectivity than unmodified CDV against herpesviruses and orthopoxviruses in vitro. Enhancement of antiviral activity was also noted when cyclic CDV was esterified with alkoxyalkanols. In vitro antiviral activity of the most active analogs against human cytomegalovirus (HCMV) and orthopoxviruses was increased relative to CDV up to 1,000- or 200-fold, respectively. Alkyl chain length and linker structure are important potential modifiers of antiviral activity and selectivity. In this study, we synthesized a series of alkoxyalkyl esters of CDV or cyclic CDV with alkyl chains from 8 to 24 atoms and having linker moieties of glycerol, propanediol, and ethanediol. We also synthesized alkyl esters of CDV which lack the linker to determine if the alkoxyalkyl linker moiety is required for activity. The new compounds were evaluated in vitro against HCMV and murine CMV (MCMV). CDV or cyclic CDV analogs both with and without linker moieties were highly active against HCMV and MCMV, and their activities were strongly dependent on chain length. The most active compounds had 20 atoms esterified to the phosphonate of CDV. Both alkoxypropyl and alkyl esters of CDV provided enhanced antiviral activities against CMV in vitro. Thus, the oxypropyl linker moiety is not required for enhanced activity. CDV analogs having alkyl ethers linked to glycerol or ethanediol linker groups also demonstrated increased activity against CMV.

  摘要 西多福韦（CDV）的烷氧基烷基酯在体外对疱疹病毒和正疱疹病毒的抗病毒活性和选择性大大高于未改性的 CDV。当环状 CDV 与烷氧基烷醇酯化时，抗病毒活性也会增强。与 CDV 相比，最活跃的类似物对人类巨细胞病毒（HCMV）和正痘病毒的体外抗病毒活性分别提高了 1000 倍和 200 倍。烷基链长度和连接体结构是抗病毒活性和选择性的重要潜在调节剂。在这项研究中，我们合成了一系列 CDV 烷氧基烷基酯或环 CDV 烷氧基烷基酯，其烷基链长度为 8 至 24 个原子，链接分子为甘油、丙二醇和乙二醇。我们还合成了缺少连接基的 CDV 烷基酯，以确定烷氧基烷基连接基是否为活性所必需。我们对这些新化合物进行了抗 HCMV 和小鼠 CMV (MCMV) 的体外评估。含有或不含连接基的 CDV 或环状 CDV 类似物对 HCMV 和 MCMV 都具有很高的活性，而且它们的活性与链长密切相关。活性最强的化合物有 20 个原子酯化到 CDV 的膦酸盐上。CDV 的烷氧基丙基酯和烷基酯都能在体外增强对 CMV 的抗病毒活性。因此，增强活性并不需要氧丙基连接分子。烷基醚与甘油或乙二醇连接基连接的 CDV 类似物也显示出更强的抗 CMV 活性。
• Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
  申请人：Hostetler Y. Karl

  公开号：US20050192246A1

  公开（公告）日：2005-09-01

  Compounds and compositions are provided for treatment, prevention, or amelioration of a variety of medical disorders associated with viral infections, cell proliferation and bone metabolism. The compounds provided herein are alkyl esters of phosphonates.

  提供了用于治疗、预防或改善与病毒感染、细胞增殖和骨代谢相关的各种医学疾病的化合物和组合物。本文提供的化合物是磷酸酯的烷基酯。
• Phosphonate Ester Derivatives and Methods of Synthesis Thereof
  申请人：Ware Roy W.

  公开号：US20120058976A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The disclosure describes methods of synthesis of phosphonate ester derivatives. Preferred methods according to the disclosure allow for large-scale preparation of phosphonate ester compounds having high purity. In some embodiments, preferred methods according to the disclosure also allow for the preparation of phosphonate ester derivatives without the use of chromatographic purification methods and in better yield than previously used methods for preparing such compounds. Also disclosed are morphic forms of phosphonate ester derivatives.

  该披露描述了合成膦酸酯衍生物的方法。根据该披露的首选方法允许大规模制备高纯度的膦酸酯化合物。在一些实施例中，根据该披露的首选方法还允许在比以往用于制备这类化合物的方法更好的产率下制备膦酸酯衍生物，而无需使用色谱纯化方法。还披露了膦酸酯衍生物的形态形式。
• TYROSINE-BASED PRODRUGS OF ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：McKenna Charles E.

  公开号：US20110263535A1

  公开（公告）日：2011-10-27

  A tyrosine-based (phosphonylmethoxyalkyl)purine or -pyrimidine conjugate is provided. In some embodiments, the conjugate includes tyrosine based amino acid or dipeptide moieties of (S)-9-(3-hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl)adenine or its cytosine analogue. A method of synthesizing such conjugates based on Boc-protected amino acid or dipeptides is also provided. In addition, a method of isomerizing an (S,S)-diastereoisomer to an (S,R)-diastereoisomer of an amino acid-based or dipeptide-based conjugate by a process including transesterification is provided. A method of inhibiting viral infection and a method of treating viral infection based on (phosphonylmethoxyalkyl)purine or -pyrimidine conjugates is also provided.

  提供了一种基于酪氨酸的（磷酰甲氧基烷基）嘌呤或嘧啶共轭物。在某些实施例中，该共轭物包括（S）-9-（3-羟基-2-磷酰甲氧基丙基）腺嘌呤或其胞嘧啶类似物的酪氨酸基氨基酸或二肽基团。还提供了一种基于Boc保护氨基酸或二肽合成这种共轭物的方法。此外，提供了一种通过包括酯交换的过程将（S，S）-对映异构体异构化为氨基酸或二肽基共轭物的（S，R）-对映异构体的方法。还提供了一种基于（磷酰甲氧基烷基）嘌呤或嘧啶共轭物来抑制病毒感染和治疗病毒感染的方法。