(R)-6-bromo-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-6-bromo-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one
• 英文别名: (3R)-6-bromo-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one；(R)-6-Bromo-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one；(3R)-6-bromo-3-methyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one
• 化学式: C₉H₉BrN₂O
• 分子量: 241.087
• InChiKey: KQOZIRPRQSCXKZ-RXMQYKEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  41.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-6-bromo-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 苯硅烷 、 二丁基二氯化锡 、 potassium acetate 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 tert-butyl (R)-4-(5-(4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl)-1-(p-tolyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  设计和开发一系列具有强效抗癌活性的新型口服二价 BET 抑制剂

  摘要：

  溴结构域和末端外结构域 (BET) 亚家族成员是癌症治疗的有趣目标。大多数报道的 BET 抑制剂是单价抑制剂。最近，公开了一些二价抑制剂，它们同时与两个溴结构域结合。它们具有良好的活性，但它们中的大多数也表现出不令人满意的药代动力学特性，这是由长链接头引起的。基于我们之前对单价 BRD4 抑制剂的研究，我们设计并合成了一系列具有短且亲水性接头的新型二价抑制剂。这些化合物表现出比相应的单价抑制剂更好的活性和良好的药代动力学特性。化合物21表现出优异的体外活性。并且也表现出了强大的口服给药下的体内抗肿瘤功效，并且在体内试验中耐受​​性良好。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2022.114519
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-溴硝基苯 在 sodium dithionite 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (R)-6-bromo-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  喹诺酮类衍生物作为BRD4溴结构域抑制剂的合成及生物活性

  摘要：

  在表观遗传标记的阅读过程中，溴结构域（BRD）是重要的蛋白质结构域。最近的研究表明，含有溴结构域的人BET蛋白BRD4在细胞增殖，癌症生长和病毒宿主发病机理中起着关键作用。在这项工作中，采用了化学核心替代策略来鉴定BRD4溴结构域抑制剂，这些抑制剂具有新的和不同的化学核心，这些核心具有与母体片段相同的化学部分。化合物BI2536和GSK726结合后，两个命中化合物6h和6i代表有效的前导化合物，值得进一步优化。然后，合成了十个类似的化合物，并通过体外生物学测试进行了评估。其中，化合物6d对IC的BRD4溴结构域表现出最大的抑制作用

  DOI：

  10.2174/1570180813666160715160857

文献信息

• BET蛋白抑制性的改性的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物
  申请人：拜耳制药股份公司

  公开号：CN105518001A

  公开（公告）日：2016-04-20

  本发明涉及BET蛋白抑制性的、特别是BRD4-抑制性的通式(I)的二氢喹喔啉酮类化合物和二氢吡啶并吡嗪酮类化合物， 其中A、X、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 和n具有在通式(I)中给出的含义，涉及用于制备本发明化合物的中间体，涉及包含根据本发明的化合物的药物组合物及其在过度增生性疾病、特别是肿瘤疾病中的预防和治疗用途。本发明还涉及BET蛋白抑制剂在病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎性疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。
• Structure-Based Discovery and Development of a Series of Potent and Selective Bromodomain and Extra-Terminal Protein Inhibitors
  作者：Jianping Hu、Chang-Qing Tian、Mohammadali Soleimani Damaneh、Yanlian Li、Danyan Cao、Kaikai Lv、Ting Yu、Tao Meng、Danqi Chen、Xin Wang、Lin Chen、Jian Li、Shan-Shan Song、Xia-Juan Huan、Lihuai Qin、Jingkang Shen、Ying-Qing Wang、Ze-Hong Miao、Bing Xiong

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01094

  日期：2019.9.26

  target. Therefore, identifying novel inhibitors with distinct properties could enrich their use in anticancer treatment. Guided by the cocrystal structure of hit compound 4 harboring a five-membered-ring linker motif, we quickly identified lead compound 7, which exhibited good antitumor effects in an MM.1S xenograft model by oral administration. Encouraged by its high potency and interesting scaffold,

  BRD4最近已成为有前途的药物靶标。因此，鉴定具有独特性质的新型抑制剂可以丰富其在抗癌治疗中的应用。在具有五元环连接基序的命中化合物4的共晶体结构的指导下，我们快速鉴定了先导化合物7，该化合物在口服MM.1S异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤作用。受其高效能和有趣的支架的鼓舞，我们进行了进一步的前导优化，以生成具有（1,2,4-triazol-5-yl）-3,4-的新型有效的bromodomain和末端外（BET）抑制剂系列。二氢喹喔啉-2（1 H）-一个结构。其中，化合物19被发现具有活性，稳定性和抗肿瘤功效的最佳平衡。确认其低脑部穿透力后，我们进行了全面的临床前研究，包括多物种药代动力学概况，广泛的细胞机制研究，hERG分析和体内抗肿瘤生长作用测试，我们发现化合物19是潜在的BET蛋白药物候选者用于治疗癌症。
• 多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN113121528B

  公开（公告）日：2022-12-13

  本发明涉及多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用，该化合物具有式(I)所示结构的化合物其中，K为该化合物对BET与激酶双靶点均具有抑制作用，能够同时作用于肿瘤细胞生长不同的信号通路，达到更好的治疗效果。
• Design, synthesis and biological evaluation of dihydroquinoxalinone derivatives as BRD4 inhibitors
  作者：Yifei Yang、Leilei Zhao、Bin Xu、LingYun Yang、Jian Zhang、Huibin Zhang、Jinpei Zhou

  DOI：10.1016/j.bioorg.2016.08.009

  日期：2016.10

  BRD4 plays a key role in transcriptional regulation. Recent biological and pharmacological studies have demonstrated that bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is a viable drug target for cancer treatment. In this study, we synthesized a series of dihydroquinoxalinone derivatives and evaluated their BRD4 inhibitory activities, obtaining compound 5i with IC50 value of 73nM of binding activity in BRD4(1)

  BRD4在转录调控中起关键作用。最近的生物学和药理研究表明，含溴结构域的蛋白质4（BRD4）是治疗癌症的可行药物靶标。在这项研究中，我们合成了一系列二氢喹喔啉酮衍生物并评估了其BRD4抑制活性，获得化合物5i，其IC50值为BRD4（1）的结合活性为73nM，而MV-4-11癌细胞系的细胞活性为258nM。进行了对接研究以解释结构-活性关系。基于其强大的生化和抗增殖活性，新型BRD4抑制剂化合物5i是有希望的进一步研究的先导化合物。
• DIHYDROQUINOXALINE BROMODOMAIN RECOGNITION PROTEIN INHIBITOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACDEMY OF SCIENCES

  公开号：US20200031802A1

  公开（公告）日：2020-01-30

  The present invention relates to dihydroquinoxaline bromodomain recognition protein inhibitor, preparation method and use thereof. The inhibitor of the present invention is compound represented by general formula (I), or stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate and crystal form thereof. The definition of each substituent is as described in the description and claims. The compound represented by general formula (I) of the present invention may inhibit bromodomain recognition protein and may be used for preparing medicament which regulates the apparent state of cells and treats series of diseases and symptoms which are mediated by the bromodomain recognition protein.

  本发明涉及二氢喹喔啉溴结构域识别蛋白抑制剂，其制备方法及用途。本发明的抑制剂是由通式（I）表示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药、溶剂化合物、水合物和晶型形式。每个取代基的定义如描述和索赔中所述。本发明的通式（I）表示的化合物可能抑制结构域识别蛋白，并可用于制备调节细胞表观状态并治疗由结构域识别蛋白介导的一系列疾病和症状的药物。