(S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine | 1075230-69-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine
• 英文别名: (4S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-1,3-thiazin-2-amine
• CAS: 1075230-69-1
• 化学式: C₁₁H₁₄FN₃S
• 分子量: 239.317
• InChiKey: UTVFCSULJLFSIQ-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  89.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氯吡啶 、 (S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine 在 硫酸 作用下， 以 正丁醇 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (4S)-4-[2-fluoro-5-(pyridin-2-ylamino)phenyl]-4-methyl-5,6-dihydro-1,3-thiazin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  AMINOTHIAZINE OR AMINOOXAZINE DERIVATIVE HAVING AMINO LINKER

  摘要：

  本发明提供了一种治疗由淀粉样蛋白β的产生、分泌或沉积引起的疾病的药物，例如以下式(I)的化合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、X、L1、L2、A、环B和虚线在规范中有定义，其药学上可接受的盐或溶剂化合物。

  公开号：

  US20120238557A1
• 作为产物：
  描述：

  在 硫酸 、 硝酸 、 铁粉 、 氯化铵 、 一水合肼 作用下， 以 乙醇 、 水 、 甲苯 、 三氟乙酸 为溶剂， 反应 7.42h， 生成 (S)-4-(5-amino-2-fluorophenyl)-4-methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  基于三氟甲基二氢噻嗪的β-分泌酶（BACE1）抑制剂，具有强大的中枢β-淀粉样蛋白还原能力和最小的共价结合负担。

  摘要：

  β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1（BACE1，也称为β-分泌酶）是治疗阿尔茨海默氏病的有希望的靶标。采用pKa降低初始引线的方法来减轻hERG抑制和P-gp外排，从而设计出6-CF3二氢噻嗪8（N-（3-（（4S，6S）-2-amino-4-methyl -6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-4-基）-4-氟苯基）-5-氰基吡啶啉）。优化8导致发现15（N-（3-（（4S，6S）-2-氨基-4-甲基-6-（三氟甲基）-5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪- 4-yl）-4-氟苯基）-5-（氟甲氧基）吡嗪-2-羧酰胺）具有出色的效能，hERG抑制，P-gp外排和代谢稳定性之间的平衡。甚至在0.16 mg / kg的剂量下，口服8也会引起犬Aβ的强烈降低。反映出降低的hERG抑制活性，高剂量时未观察到QTc延长。在人肝微粒体中使用[14 C] -KCN进行亲核试剂捕获测定，实现了1

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900478

文献信息

• Structure-Based Design of Selective β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors: Targeting the Flap to Gain Selectivity over BACE2
  作者：Kazuki Fujimoto、Eriko Matsuoka、Naoya Asada、Genta Tadano、Takahiko Yamamoto、Kenji Nakahara、Kouki Fuchino、Hisanori Ito、Naoki Kanegawa、Diederik Moechars、Harrie J. M. Gijsen、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00309

  日期：2019.5.23

  inhibitors using structure-based drug design. We targeted the flap region, where the shape and flexibility differ between these enzymes. Analysis of the cocrystal structures of an initial lead 8 prompted us to incorporate spirocycles followed by its fine-tuning, culminating in highly selective compounds 21 and 22. The structures of 22 bound to BACE1 and BACE2 revealed that a relatively high energetic penalty

  BACE1抑制剂在阿尔茨海默氏病的疾病改良治疗中具有潜在的作用。BACE2在皮肤和眼睛的色素细胞中裂解黑色素细胞蛋白PMEL，生成黑色素色素。BACE2的这种作用意味着对BACE1的非选择性和长期抑制可能导致源自BACE2的副作用。在本文中，我们描述了使用基于结构的药物设计发现有效和选择性BACE1抑制剂的过程。我们针对的是皮瓣区域，这些酶之间的形状和柔韧性不同。对初始铅8的共晶结构的分析促使我们引入螺环，然后对其进行微调，最终形成高度选择性的化合物21和22。与BACE1和BACE2结合的22的结构表明，在22结合的BACE2结构的瓣中较高的能量损失可能会导致BACE2效能的损失，从而导致其高选择性。这些发现和见解应有助于应对探索选择性BACE1抑制剂的挑战。
• USE OF AMINODIHYDROTHIAZINES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
  申请人：Beauchamp Jeremy

  公开号：US20110065695A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  This invention relates to compounds of formula I, wherein R 1 to R 3 are as defined herein, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing such compounds and methods for using such compounds for the treatment or prevention of diabetes, particularly type 2 diabetes.

  本发明涉及式I的化合物，其中R1至R3如本文所定义，以及其药学上可接受的盐，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物用于治疗或预防糖尿病，特别是2型糖尿病的方法。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
  申请人：Shionogi&Co., Ltd.

  公开号：EP2151435A1

  公开（公告）日：2010-02-10

  A pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease containing a compound represented by the general formula (I): wherein ring A is an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group; E is lower alkylene, etc.; X is S, O, or NR1; R1 is a hydrogen atom or lower alkyl; R2a, R2b, R3a, R3b, R4a and R4b are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, etc.; n and m are each independently an integer of 0 to 3; n+m is an integer of 1 to 3; and R5 is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, etc.; its pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof as an active ingredient.

  一种治疗阿尔茨海默病的药物组合物，含有通式 (I) 所代表的化合物： 其中环 A 是任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团； E 是低级亚烷基等 X 是 S、O 或 NR1； R1 是氢原子或低级烷基； R2a、R2b、R3a、R3b、R4a 和 R4b 各自独立地为氢原子、卤素、羟基等； n 和 m 各自独立地为 0 至 3 的整数； n+m 是 1 至 3 的整数；以及 R5 是氢原子、任选取代的低级烷基等； 其药学上可接受的盐或其溶液作为活性成分。
• EP2151435
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH CYCLIC GROUPS
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：EP2147914B1

  公开（公告）日：2014-06-04