降糖灵 | 114-86-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 降糖灵
• 中文别名: N-苯乙基双胍；苯乙双胍
• 英文名称: phenformin
• 英文别名: 1-(diaminomethylidene)-2-(2-phenylethyl)guanidine；phenylethyl biguanide；1-phenethylbiguanide；phenethylbiguanide；C
• CAS: 114-86-3
• 化学式: C₁₀H₁₅N₅
• 分子量: 205.263
• InChiKey: ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  176.5 °C
• 沸点：
  333.94°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0541 (rough estimate)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  210 mg/mL
• 保留指数：
  1650
• 稳定性/保质期：
  PBI薄膜的相对密度为1.26，拉伸强度达到60.76MPa，并且具有优异的耐低温和耐热性能，在-196℃时不会发脆，玻璃化温度为480℃。在空气中，该材料于550℃开始分解，但在270℃下仍能长期使用。 PBI粘接剂具有高温粘接强度。它与钢材的室温剪切强度为19.6至21.56MPa；在200℃时为16.66至21.56MPa，而在300℃时则为16.66至19.6MPa。 PBI玻璃布层压板具有极佳的耐高温性能，长期使用温度可达427℃。此外，其水解稳定性也很高，在95%硫酸中于160℃经过5小时后，聚合物粘度无变化；在70%硫酸或25%氢氧化钾溶液中加热回流10小时后，聚合物粘度同样保持不变。PBI可以溶解于浓硫酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺等溶剂中。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  1

ADMET

代谢

在大鼠和豚鼠中，苯乙双胍的主要代谢物是N(1)-β-苯乙基双胍，它是N(1)-P-羟基-β-苯乙基双胍，相应的O-乙醚葡萄糖苷酸也已被检测到。

IN RATS & GUINEA PIGS, MAJOR METABOLITE OF PHENFORMIN, N(1)-BETA-PHENETHYLBIGUANIDE, IS N(1)-P-HYDROXY-BETA-PHENETHYLBIGUANIDE, & CORRESPONDING O-ETHER GLUCURONIDE HAS ALSO BEEN DETECTED.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在大鼠和豚鼠中的代谢。大鼠排泄了大量4-羟基苯基丁胺（游离型和葡萄糖醛酸结合型）以及一些未改变的苯基丁胺。代谢物随剂量和给药途径不同而变化。豚鼠在腹腔给药后排泄少量4-羟基苯基丁胺，而在口服给药后没有排泄。

METAB IN RATS & GUINEA PIGS. RATS EXCRETED LARGE AMT OF 4-HYDROXYPHENFORMIN (FREE & GLUCURONIC ACID CONJUGATED) & SOME UNCHANGED PHENFORMIN. METAB VARIED WITH DOSE & ROUTE OF ADMIN. GUINEA PIGS EXCRETED SMALL AMT OF 4-HYDROXYPHENFORMIN AFTER IP ADMIN & NONE AFTER ORAL ADMIN.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

标记的复合物被管理。一种未识别的代谢物及其葡萄糖苷酸，可能是由于脂肪族C-或N-羟基化，占豚鼠口服给药后24小时尿液中放射性活性的47%（剂量的17%）。

LABELED COMPD WAS ADMIN. AN UNIDENTIFIED METAB & ITS GLUCURONIDE, WHICH MAY RESULT FROM ALIPHATIC C- OR N-HYDROXYLATION, ACCOUNTED FOR 47% OF 24-HR URINARY RADIOACTIVITY (17% OF DOSE) FOLLOWING ORAL ADMIN TO GUINEA PIGS.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在给予单剂量苯乙双胍50毫克/千克口服后26小时，p-羟基苯乙双胍在表型广泛代谢者中是主要的尿液代谢物，但在表型差代谢者中未观察到。

26 HR FOLLOWING ADMIN OF SINGLE DOSE OF PHENFORMIN, 50 MG/KG ORALLY, P-HYDROXYPHENFORMIN WAS MAJOR URINARY METAB IN PHENOTYPICALLY EXTENSIVE METABOLIZERS, BUT WAS NOT OBSERVED IN PHENOTYPICALLY POOR METABOLIZERS.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

8名患有糖尿病和肾功能损害的患者服用METAB。药物P-羟基苯乙基双胍的排泄量变化很大（占总尿剂量的4.9%至27%），可能是由于肝脏羟基化机制的遗传多态性。

METAB IN 8 DIABETIC PT WITH RENAL IMPAIRMENT. EXCRETION OF THE METAB P-HYDROXYPHENETHYLBIGUANIDE WAS VARIABLE (BETWEEN 4.9% & 27% OF TOTAL URINARY DOSE LOSS) PROBABLY DUE TO GENETIC POLYMORPHISM OF HEPATIC MECHANISMS FOR HYDROXYLATION.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

苯乙双胍据报道能增强华法林的活性。提出的机制是由苯乙双胍引起的纤维蛋白溶解效应增强，这种效应在治疗的前几个月内可见。

PHENFORMIN HAS BEEN REPORTED...TO ENHANCE ACTIVITY OF WARFARIN. PROPOSED MECHANISM IS INCR FIBRINOLYTIC EFFECT CAUSED BY PHENFORMIN SEEN DURING FIRST FEW MO OF TREATMENT.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

心得安（普萘洛尔）在糖尿病患者中的使用...可能会导致碳水化合物代谢紊乱，应避免使用。如果同时给予胰岛素和心得安...应定期测定血清葡萄糖水平。...类似的预防措施...适用于同时使用...苯乙双胍。

USE OF PROPRANOLOL IN DIABETIC PT...CAN RESULT IN DISTURBANCE OF CARBOHYDRATE METABOLISM & SHOULD BE AVOIDED. IF INSULIN & PROPRANOLOL...GIVEN CONCURRENTLY, PERIODIC SERUM GLUCOSE LEVELS SHOULD BE DETERMINED. ...SIMILAR PRECAUTIONS...APPLICABLE TO CONCURRENT USE OF...PHENFORMIN.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

糖尿病患者在服用苯乙双胍治疗期间应避免摄入含酒精的饮料，因为同时使用可能会导致低血糖反应，或者导致威胁生命的乳酸酸中毒并伴有休克。

DIABETIC PT TREATED WITH PHENFORMIN SHOULD AVOID INGESTION OF ALCOHOLIC BEVERAGES BECAUSE CONCURRENT USE MAY CAUSE HYPOGLYCEMIC REACTIONS OR LEAD TO LIFE-THREATENING LACTIC ACIDOSIS WITH SHOCK.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

二苯基海因通过腹腔注射给大鼠，降低了肝脏中硫胺素、核黄素、烟酸和泛酸的水平的。通过同时给予乙酰己胺或苯乙双胍，肝脏中的硫胺素含量得以正常化。

DIPHENYLHYDANTOIN GIVEN IP TO RATS DECR LIVER LEVELS OF THIAMIN, RIBOFLAVIN, NIACIN, & PANTOTHENIC ACID. HEPATIC THIAMIN CONTENT WAS NORMALIZED BY SIMULTANEOUS ADMIN OF EITHER ACETOHEXAMINE OR PHENFORMIN.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

苯甲双胍可能会导致一些患者出现金属味、恶心、厌食、呕吐、腹泻或痉挛，尤其是如果剂量超过每天200毫克。体重减轻和虚弱有时也可能发生。

PHENFORMIN MAY CAUSE METALLIC TASTE, NAUSEA, ANOREXIA, VOMITING, DIARRHEA, OR CRAMPS IN SOME PT, PARTICULARLY IF DOSE IS GREATER THAN 200 MG/DAY. ... WT LOSS & WEAKNESS MAY SOMETIMES OCCUR.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

甲福明（PHENFORMIN）能够从胃肠道充分吸收。该药物的半衰期短（3小时），相应的作用时间也较短。使用定时崩解胶囊后，降血糖效果可能会延长至6到14小时。

PHENFORMIN IS ADEQUATELY ABSORBED FROM GI TRACT. DRUG HAS SHORT T/2 (3 HR) & CORRESPONDINGLY BRIEF DURATION OF ACTION. HYPOGLYCEMIC EFFECT MAY BE PROLONGED TO BETWEEN 6 & 14 HR WITH USE OF TIMED-DISINTEGRATION CAPSULES.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

(14)C标记的苯乙双胍给予大鼠（100毫克/千克口服或腹腔注射）和豚鼠（25毫克/千克口服和12.5毫克/千克腹腔注射）。放射性物质和代谢物的排泄在豚鼠中较慢，这可能是豚鼠对苯乙双胍药理反应增加的部分原因。

(14)C-LABELED PHENFORMIN ADMIN TO RATS (100 MG/KG ORALLY OR IP) & GUINEA PIGS (25 MG/KG ORALLY & 12.5 IP). EXCRETION OF RADIOACTIVITY & METAB WAS SLOWER IN GUINEA PIGS WHICH MAY PARTLY EXPLAIN THE INCR PHARMACOLOGICAL RESPONSE OF GUINEA PIGS TO PHENFORMIN.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

实验鼠在6小时内排除了26%的标记苯乙双胍（20毫克/千克）进入胆汁，而相比之下，豚鼠只排除了6%。

RATS ELIMINATED 26% OF AN INTRADUODENAL DOSE OF LABELED PHENFORMIN (20 MG/KG) IN BILE IN 6 HR COMPARED TO 6% IN GUINEA PIG.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在8名糖尿病患者中，苯乙双胍的半衰期与肾损伤程度无关，而胰岛素和肌酐的肾清除率降低与其代谢物对-羟基苯乙基双胍的半衰期延长显著相关。

IN 8 DIABETIC PT HALF-LIFE OF PHENFORMIN WAS UNRELATED TO DEGREE OF RENAL IMPAIRMENT, WHEREAS REDUCED RENAL CLEARANCES OF INSULIN & CREATININE WERE SIGNIFICANTLY CORRELATED WITH PROLONGED HALF-LIFE OF ITS METABOLITE P-HYDROXYPHENETHYLBIGUANIDE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  DU2200000
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

二甲双胍

二甲双胍是抗高血糖的“明星”产品，具有改善胰岛素敏感性、减少肝葡萄糖生成、抑制肠道葡萄糖吸收以及轻度改善外周组织对葡萄糖利用等多种作用。它能够降低空腹和餐后血糖水平，减轻胰岛素抵抗，并改善血脂谱及适度减轻体重。尽管二甲双胍不刺激胰岛素分泌，但被公认为胰岛素增敏剂之一。它是国内外糖尿病用药指南中首选的降糖药物，在临床上应用广泛。

化学性质

聚苯并咪唑（PBI）薄膜相对密度为1.26，拉伸强度达到60.76MPa，并具有优异的耐低温和耐热性。在-196℃下不会变脆，玻璃化温度为480℃，在空气中550℃开始分解，可在270℃长期使用。PBI粘接剂具备高温粘接强度，在室温下与钢材粘接的剪切强度范围为19.6-21.56MPa；200℃时为16.66-21.56MPa，300℃时为16.66-19.6MPa。PBI玻璃布层压板具有极好的耐高温性能，长期耐温可达427℃。

PBI水解稳定性很高，在95%硫酸内于160℃加热5小时后聚合物粘度无变化；在70%硫酸或25%氢氧化钾溶液中加热回流10小时后，聚合物粘度也无变化。PBI可溶解于浓硫酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺等溶剂中。

用途

聚苯并咪唑可用于制作各种用品如玻璃布层压板、模塑料薄膜、胶粘剂、绝缘漆、泡沫塑料及纤维等。层压板常用于飞机和航天的雷达天线罩以及印刷线路板等。此外，它还适用于绝缘材料、隔离层、耐辐射材料等领域。

用途

二甲双胍是一种降血糖药物，对成年型糖尿病患者的疗效约为88%，适用于各类糖尿病患者。小鼠口服LD50值为450mg/kg。

该药物能够降低肝糖分解并促进肌肉糖原合成，从而有效降低血糖水平。它主要用于治疗成人非胰岛素依赖性糖尿病及部分胰岛素依赖性糖尿病。

生产方法

二甲双胍的生产可通过苯乙胺盐酸盐与双氰胺在约142℃加热反应后精制获得。

聚苯并咪唑的制备主要有三种方法：

• 高温溶液缩聚法：将3, 3'，4, 4'-四氨基联苯胺盐酸盐与间苯二甲酸二苯酯，在高沸点溶剂和多磷酸存在下于200℃反应数小时。用水沉淀聚合物、洗涤、干燥得预聚物；随后在250-300℃高温脱水环化，制得聚苯并咪唑。此方法易于获得高分子量产品。

• 低温溶液缩聚法：将3, 3'，4, 4'-四氨基联苯与间苯二甲酰氯在二甲基乙酰胺等强极性溶剂中以吡啶为酸吸收剂，在低温（0℃以下）条件下进行缩聚制得预聚物。加入沉淀剂后分离、洗涤、干燥预聚物，再于250-300℃高温脱水环化，最终得到聚苯并咪唑。

• 熔融缩聚法：将3, 3'，4, 4'-四氨基联苯和间苯二甲酸二苯酯加入反应釜中，在氮气保护下于260℃反应1-2小时。脱除苯酚生成聚氨基酰胺预聚物后粉碎，再在385-400℃高真空条件下环化3-4小时，即可制得聚苯并咪唑。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  降糖灵 在 甲醇 、 氨 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 生成 amino-phenethylamino-[1,3,5]triazine-2-carboxylic acid amide
  参考文献：
  名称：

  Dansi; Zanini, Gazzetta Chimica Italiana, 1959, vol. 89, p. 1681,1683, 1685

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  phenformin hydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 降糖灵
  参考文献：
  名称：

  一种5-氟尿嘧啶苯乙双胍盐的制备方法及晶体结构

  摘要：

  一种5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的盐、其制备方法及晶体结构，本发明涉及药物化学领域。该5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐的分子式为C14H18FN7O2，由一个苯乙双胍阳离子与一个5‑氟尿嘧啶阴离子构成基本结构单元。该盐属于单斜晶系，空间群为P21/n。以5‑氟尿嘧啶原料药与苯乙双胍游离碱为原料，按摩尔比为1:1将两者混合溶解到甲醇与乙腈的混合溶剂中反应，以乙醇为溶剂重结晶得到高纯度的5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐。本发明所述的5‑氟尿嘧啶苯乙双胍盐提高了5‑氟尿嘧啶的溶解性，有利于发挥5‑氟尿嘧啶与苯乙双胍的协同抗肿瘤活性。该盐结构中不存在任何结晶的溶剂分子，室温条件下长期放置仍能保持其晶体的骨架结构。

  公开号：

  CN110590678A
• 作为试剂：
  描述：

  苯磺酰胺 、 1,3-二噁烷,2,2-二甲基-5-硝基-5-亚硝基- 在 降糖灵 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以100%的产率得到Benzenesulfonylimino-(2,2-dimethyl-5-nitro-1,3-dioxan-5-yl)-oxidoazanium
  参考文献：
  名称：

  (?-Nitroalkyl)-ONN-azoxysulfones and some of their transformations

  摘要：

  A regioselective method for the synthesis of [(alpha-nitroalkyl)-ONN-azoxy]alkyl- and -arylsulfones by oxidative condensation of pseudonitroles with aliphatic and aromatic sulfamides under the action of dibromoisocyanurate (DBI) was proposed. The behavior of the azoxysulfones obtained toward acids and bases as well as futher transformations of the products of acid hydrolysis into salts and halo-derivatives of nitroalkylazoxysulfones were investigated.

  DOI：

  10.1007/bf00698245

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。

表征谱图