(3′R,4′S,5′R)-6''-chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)pentyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3''-indoline]-5′-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (3′R,4′S,5′R)-6''-chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)pentyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3''-indoline]-5′-carboxamide
• 化学式: C₄₁H₄₂Cl₂FN₅O₅
• 分子量: 774.719
• InChiKey: BANRYGZZIMCKNA-OYGJEQPESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  137
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid 、 3-(4-(5-aminopentyl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-dimethyl-d₆-formamide 为溶剂， 反应 0.17h， 以6.4 mg的产率得到(3′R,4′S,5′R)-6''-chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)pentyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3''-indoline]-5′-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  简单的结构修饰，将真正的MDM2 PROTAC降解剂转化为分子胶分子：PROTAC降解剂设计中的警示故事。

  摘要：

  通过针对嵌合体（PROTAC）的蛋白水解诱导蛋白质降解已获得了巨大的动力，因为它有望发现和开发新的疗法。基于我们先前报道的PROTAC MDM2降解物，我们设计并合成了其他类似物。令人惊讶地，我们发现，真正的MDM2 PROTAC降解剂MD-222的简单结构修饰将其转化为“分子胶”，如MG-277所示。MG-277仅诱导中等程度的MDM2降解，不能激活野生型p53，但以非p53的方式高度有效地抑制肿瘤细胞的生长。我们的机械调查确定了MG-277它不是PROTAC MDM2降解剂，而是充当分子胶，可诱导翻译终止因子GSPT1降解，以实现其强大的抗癌活性。我们的研究提供了第一个实例，即简单的结构修饰可以将真正的PROTAC降解剂转化为分子胶化合物，其作用机理完全不同。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00846