4-[(3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxo-1''H-dispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indol]-5'-ylamido]benzoic acid | 1410737-34-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-[(3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxo-1''H-dispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indol]-5'-ylamido]benzoic acid
• 英文别名: MI-1061；4-((3'R,4'S,5'R)-6''-Chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamido)benzoic acid
• CAS: 1410737-34-6
• 化学式: C₃₀H₂₆Cl₂FN₃O₄
• 分子量: 582.459
• InChiKey: BIDSEXPFIMKDMF-LOLKONATSA-N

物化性质

• 沸点：
  808.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：300 mg/mL（515.07 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

MI-1061 是一种有效的、口服可生物利用的化学稳定性MDM2（MDM2-p53 互作）抑制剂，其IC50值为4.4 nM，Ki值为0.16 nM。这种药物能够有效激活p53，并诱导细胞凋亡，展现出良好的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxo-1''H-dispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indol]-5'-ylamido]benzoic acid 在 盐酸 、 2-氯-1-甲基吡啶碘化物 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (3'R,4'S,5'R)-N-(4-((5-aminopentyl)carbamoyl)phenyl)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] MDM2 DEGRADERS AND USES THEREOF
  [FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE MDM2 ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及化合物和方法，通过本发明的化合物对小鼠双分子2同源蛋白（"MDM2"）蛋白进行泛素化和/或降解的调节。

  公开号：

  WO2021188948A1
• 作为产物：
  描述：

  在 N-甲基咪唑 、 lithium hydroxide monohydrate 、 N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 4-[(3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxo-1''H-dispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indol]-5'-ylamido]benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] MDM2 DEGRADERS AND USES THEREOF
  [FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE MDM2 ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  本发明涉及化合物和方法，通过本发明的化合物对小鼠双分子2同源蛋白（"MDM2"）蛋白进行泛素化和/或降解的调节。

  公开号：

  WO2021188948A1

文献信息

• [EN] MONOFUNCTIONAL INTERMEDIATES FOR LIGAND-DEPENDENT TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] INTERMÉDIAIRES MONOFONCTIONNELS POUR LA DÉGRADATION D'UNE PROTÉINE CIBLE DÉPENDANTE DU LIGAND
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2017176958A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  The present disclosure provides compounds represented by Formula I: and the salts or solvates thereof, wherein X, L, Y, and B are as defined in the specification. Compounds having Formula I are immunomodulators and/or monofunctional synthetic intermediates that can be used to prepare small-molecule drug conjugates.

  本公开提供了由式I表示的化合物及其盐或溶剂合物，其中X、L、Y和B如规范中所定义。具有式I的化合物是免疫调节剂和/或可用于制备小分子药物共轭物的单功能合成中间体。
• Discovery of MD-224 as a First-in-Class, Highly Potent, and Efficacious Proteolysis Targeting Chimera Murine Double Minute 2 Degrader Capable of Achieving Complete and Durable Tumor Regression
  作者：Yangbing Li、Jiuling Yang、Angelo Aguilar、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Liu Liu、Chao-Yie Yang、Mi Wang、Xin Han、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00909

  日期：2019.1.24

  proteolysis targeting chimera (PROTAC) concept. The most promising compound (MD-224) effectively induces rapid degradation of MDM2 at concentrations <1 nM in human leukemia cells. It achieves an IC50 value of 1.5 nM in inhibition of growth of RS4;11 cells and also low nanomolar IC50 values in a panel of leukemia cell lines. MD-224 achieves complete and durable tumor regression in vivo in the RS4;11 xenograft

  人鼠双分钟2（MDM2）蛋白是肿瘤抑制因子p53的主要内源性细胞抑制剂，已被人们视为有吸引力的癌症治疗靶标。几种有效的，非肽，小分子的MDM2抑制剂目前正在临床开发中。在本文中，我们报告了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）概念的小分子MDM2降解剂的设计，合成和评估。最有前途的化合物（MD-224）在人白血病细胞中有效诱导MDM2在<1 nM的浓度下快速降解。它在抑制RS4; 11细胞生长方面达到1.5 nM的IC50值，并且在一组白血病细胞系中也达到了低纳摩尔IC50值。在耐受性良好的剂量方案下，MD-224在小鼠的RS4; 11异种移植肿瘤模型中实现了体内完整而持久的肿瘤消退。
• Discovery of 4-((3′<i>R</i>,4′<i>S</i>,5′<i>R</i>)-6″-Chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic Acid (AA-115/APG-115): A Potent and Orally Active Murine Double Minute 2 (MDM2) Inhibitor in Clinical Development
  作者：Angelo Aguilar、Jianfeng Lu、Liu Liu、Ding Du、Denzil Bernard、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Xiaoqin Li、Ruijuan Luo、Bo Wen、Duxin Sun、Hengbang Wang、Jianfeng Wen、Guangfeng Wang、Yifan Zhai、Ming Guo、Dajun Yang、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01665

  日期：2017.4.13

  with two identical substituents at the carbon-2 of the pyrrolidine core as potent MDM2 inhibitors. In this paper we describe an extensive structure–activity relationship study of this class of MDM2 inhibitors, which led to the discovery of 60 (AA-115/APG-115). Compound 60 has a very high affinity to MDM2 (Ki < 1 nM), potent cellular activity, and an excellent oral pharmacokinetic profile. Compound

  我们以前曾报道过设计在螺吡咯烷核的碳2上具有两个相同取代基的螺硫醇作为有效的MDM2抑制剂。在本文中，我们描述了这类MDM2抑制剂的广泛的构效关系研究，从而发现了60种（AA-115 / APG-115）。化合物60对MDM2的亲和力非常高（K i <1 nM），有效的细胞活性以及出色的口服药代动力学特征。化合物60能够在体内实现完全持久的肿瘤消退，目前正处于癌症治疗的I期临床试验中。
• SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS
  申请人：Wang Shaomeng

  公开号：US20120289494A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  Provided herein are compounds, compositions, and methods in the field of medicinal chemistry. The compounds and compositions provided herein relate to spiro-oxindoles which function as antagonists of the interaction between p53 and MDM2, and their use as therapeutics for the treatment of cancer and other diseases.

  本文提供了关于药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及作为p53和MDM2相互作用拮抗剂的螺环氧吲哚，并且它们作为治疗癌症和其他疾病的药物的用途。
• [EN] MDM2 INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE HDAC ET MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2015161032A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  Inhibitors of MDM2 and MDM2-related proteins and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the MDM2 inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of an interaction between p53 and MDM2 provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  本发明揭示了MDM2和MDM2相关蛋白的抑制剂以及含有相同的组合物。本发明还揭示了使用MDM2抑制剂治疗疾病和病症的方法，其中抑制p53和MDM2之间相互作用提供益处，例如癌症。