(3′S,4′R,7′S,8′S,8a′R)-6″-chloro-8′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3′,4′-diphenyl-3′,4′,8′,8a′-tetrahydro-1′H-dispiro-[cyclohexane-1,6′-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-7′,3″-indoline]-1′,2″-dione | 1398571-87-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: (3′S,4′R,7′S,8′S,8a′R)-6″-chloro-8′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3′,4′-diphenyl-3′,4′,8′,8a′-tetrahydro-1′H-dispiro-[cyclohexane-1,6′-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-7′,3″-indoline]-1′,2″-dione
• CAS: 1398571-87-3
• 化学式: C₃₇H₃₁Cl₂FN₂O₃
• 分子量: 641.569
• InChiKey: NIMTVIUBKPSGRH-AJJBZOJUSA-N

物化性质

• 沸点：
  778.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3′S,4′R,7′S,8′S,8a′R)-6″-chloro-8′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3′,4′-diphenyl-3′,4′,8′,8a′-tetrahydro-1′H-dispiro-[cyclohexane-1,6′-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-7′,3″-indoline]-1′,2″-dione 在 cerium(IV)diammonium nitrate 、 lithium hydroxide monohydrate 、 硫酸 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.25h， 生成 (4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS

  摘要：

  本文提供了关于药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及作为p53和MDM2相互作用拮抗剂的螺环氧吲哚，并且它们作为治疗癌症和其他疾病的药物的用途。

  公开号：

  US20120289494A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2-氟苯甲醛 在 哌啶 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (3′S,4′R,7′S,8′S,8a′R)-6″-chloro-8′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-3′,4′-diphenyl-3′,4′,8′,8a′-tetrahydro-1′H-dispiro-[cyclohexane-1,6′-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-7′,3″-indoline]-1′,2″-dione
  参考文献：
  名称：

  SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS

  摘要：

  本文提供了关于药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及作为p53和MDM2相互作用拮抗剂的螺环氧吲哚，并且它们作为治疗癌症和其他疾病的药物的用途。

  公开号：

  US20120289494A1

文献信息

• DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES
  申请人：Sugimoto Yuuichi

  公开号：US20120264738A1

  公开（公告）日：2012-10-18

  A compound that inhibits interaction between murine double minute 2 (Mdm2) protein and p53 protein and exhibits anti-tumor activity is provided. The present invention provides a dispiropyrrolidine derivative represented by the following formula (1), which has various substituents, inhibits interaction between Mdm2 protein and p53 protein and exhibits anti-tumor activity, wherein R 1 , R 2 , R 3 , ring A, and ring B in formula (1) respectively have the same meanings as defined in the specification.

  提供了一种抑制小鼠双分子2（Mdm2）蛋白与p53蛋白相互作用并具有抗肿瘤活性的化合物。本发明提供了以下式（1）所代表的二螺环吡咯烷衍生物，其具有各种取代基，抑制Mdm2蛋白与p53蛋白之间的相互作用并具有抗肿瘤活性，其中式（1）中的R1、R2、R3、环A和环B分别具有规范中定义的相同含义。
• Discovery of 4-((3′<i>R</i>,4′<i>S</i>,5′<i>R</i>)-6″-Chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3′,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic Acid (AA-115/APG-115): A Potent and Orally Active Murine Double Minute 2 (MDM2) Inhibitor in Clinical Development
  作者：Angelo Aguilar、Jianfeng Lu、Liu Liu、Ding Du、Denzil Bernard、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Xiaoqin Li、Ruijuan Luo、Bo Wen、Duxin Sun、Hengbang Wang、Jianfeng Wen、Guangfeng Wang、Yifan Zhai、Ming Guo、Dajun Yang、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01665

  日期：2017.4.13

  with two identical substituents at the carbon-2 of the pyrrolidine core as potent MDM2 inhibitors. In this paper we describe an extensive structure–activity relationship study of this class of MDM2 inhibitors, which led to the discovery of 60 (AA-115/APG-115). Compound 60 has a very high affinity to MDM2 (Ki < 1 nM), potent cellular activity, and an excellent oral pharmacokinetic profile. Compound

  我们以前曾报道过设计在螺吡咯烷核的碳2上具有两个相同取代基的螺硫醇作为有效的MDM2抑制剂。在本文中，我们描述了这类MDM2抑制剂的广泛的构效关系研究，从而发现了60种（AA-115 / APG-115）。化合物60对MDM2的亲和力非常高（K i <1 nM），有效的细胞活性以及出色的口服药代动力学特征。化合物60能够在体内实现完全持久的肿瘤消退，目前正处于癌症治疗的I期临床试验中。
• DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVE
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：EP2684880A1

  公开（公告）日：2014-01-15

  A novel compound that inhibits interaction between murine double minute 2 (Mdm2) protein and p53 protein and exhibits anti-tumor activity is provided. The present invention provides a dispiropyrrolidine derivative represented by the following formula (1) having various substituents that inhibits interaction between Mdm2 protein and p53 protein and exhibits anti-tumor activity, wherein R1, R2, R3, ring A, and ring B in formula (1) respectively have the same meanings as defined in the specification.

  本发明提供了一种新型化合物，它能抑制小鼠双分 2（Mdm2）蛋白和 p53 蛋白之间的相互作用，并具有抗肿瘤活性。本发明提供了一种由下式（1）表示的二吡咯烷衍生物，该衍生物具有各种取代基，可抑制 Mdm2 蛋白和 p53 蛋白之间的相互作用并具有抗肿瘤活性，其中式（1）中的 R1、R2、R3、环 A 和环 B 分别具有与说明书中所定义的相同的含义。
• Design of Chemically Stable, Potent, and Efficacious MDM2 Inhibitors That Exploit the Retro-Mannich Ring-Opening-Cyclization Reaction Mechanism in Spiro-oxindoles
  作者：Angelo Aguilar、Wei Sun、Liu Liu、Jianfeng Lu、Donna McEachern、Denzil Bernard、Jeffrey R. Deschamps、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/jm501541j

  日期：2014.12.26

  Inhibition of the MDM2-p53 protein-protein interaction is being actively pursued as a new anticancer therapeutic strategy, and spiro-oxindoles have been designed as a class of potent and efficacious small-molecule inhibitors of this interaction (MDM2 inhibitors). Our previous study showed that some of our first-generation spiro-oxindoles undergo a reversible ring-opening-cyclization reaction that, from a single compound in protic solution, results in an equilibrium mixture of four diastereoisomers. By exploiting the ring-opening-cyclization reaction mechanism, we have designed and synthesized a series of second-generation spiro-oxindoles with symmetrical pyrrolidine C2 substitution. These compounds undergo a rapid and irreversible conversion to a single, stable diastereoisomer. Our study has yielded compound 31 (MI-1061), which binds to MDM2 with K-i = 0.16 nM, shows excellent chemical stability, and achieves tumor regression in the SJSA-1 xenograft tumor model in mice.
• US8629133B2
  申请人：——

  公开号：US8629133B2

  公开（公告）日：2014-01-14