4-(2-溴-4-氟苯基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-戊酮 | 1198785-52-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-(2-溴-4-氟苯基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-戊酮
• 英文名称: 4-(2-bromo-4-fluorophenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-one
• 英文别名: Trifluoromethyl(2-bromo-4-fluoro-beta,beta-dimethylphenethyl) ketone
• CAS: 1198785-52-2
• 化学式: C₁₂H₁₁BrF₄O
• 分子量: 327.116
• InChiKey: IUFUXVLYFGNUNW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  278.2±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.466±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  17.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(2-溴-4-氟苯基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-戊酮 在 2,6-二甲基吡啶 、 氯化亚砜 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲苯 、 mineral oil 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 5-氟-N-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(4,4,4-三氟-1,1-二甲基-3-氧代丁基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  糖皮质激素激动剂BI 653048 BS H 3 PO 4的大规模不对称合成研究进展

  摘要：

  提出了糖皮质激素激动剂BI 653048 BS H 3 PO 4（1·H 3 PO 4）大规模合成的进展。通过烯醇化/溴-镁交换/亲电子俘获反应制备了含有N-（4-甲氧基苯基）乙基酰胺的关键三氟甲基酮中间体22。三氟甲基酮的非选择性炔丙基化22结晶后得到的非对映异构体，收率为32％，dr = 98：2，由1：1非对映异构体混合物提供。随后，进行了不对称的炔丙基化，其在结晶后以4：1的非对映选择性和75％的产率提供了所需的非对映异构体，dr = 99：1。通过一锅交叉偶联/吲哚化反应有效地安装了氮杂吲哚部分。使用H 3 PO 4 /茴香醚开发了对4-甲氧基苯乙基的有效脱保护基，以高收率和高纯度生产API的茴香醚溶剂化物。最终形式，磷酸共晶，以高收率和纯度生产，并具有一致的粒度控制。

  DOI：

  10.1021/jo400079z
• 作为产物：
  描述：

  2,2-二甲基-5-(1-甲基亚乙基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮 在 吡啶 、 盐酸 、 异丙基氯化镁 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 30.5h， 生成 4-(2-溴-4-氟苯基)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-戊酮
  参考文献：
  名称：

  糖皮质激素激动剂BI 653048 BS H 3 PO 4的大规模不对称合成研究进展

  摘要：

  提出了糖皮质激素激动剂BI 653048 BS H 3 PO 4（1·H 3 PO 4）大规模合成的进展。通过烯醇化/溴-镁交换/亲电子俘获反应制备了含有N-（4-甲氧基苯基）乙基酰胺的关键三氟甲基酮中间体22。三氟甲基酮的非选择性炔丙基化22结晶后得到的非对映异构体，收率为32％，dr = 98：2，由1：1非对映异构体混合物提供。随后，进行了不对称的炔丙基化，其在结晶后以4：1的非对映选择性和75％的产率提供了所需的非对映异构体，dr = 99：1。通过一锅交叉偶联/吲哚化反应有效地安装了氮杂吲哚部分。使用H 3 PO 4 /茴香醚开发了对4-甲氧基苯乙基的有效脱保护基，以高收率和高纯度生产API的茴香醚溶剂化物。最终形式，磷酸共晶，以高收率和纯度生产，并具有一致的粒度控制。

  DOI：

  10.1021/jo400079z

文献信息

• [EN] SYNTHESIS OF CERTAIN TRIFLUOROMETHYL KETONES<br/>[FR] SYNTHÈSE DE CERTAINES TRIFLUOROMÉTHYLCÉTONES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2010141334A1

  公开（公告）日：2010-12-09

  A process for synthesis of a compound of Formula (X) wherein R1 is an aryl group substituted with one to three substituent groups, wherein each substituent group of R1 is independently C1-C5 alkyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, halogen, carboxy, cyano, or trifluoromethyl, wherein each substituent group of R1 is optionally independently substituted with one to three substituents selected from C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, phenyl, and alkoxyphenyl; and R2 and R3 are each independently C1-C5 alkyl.

  一种合成化合物(X)的方法，其中R1是芳基，其上取代有一到三个取代基，R1的每个取代基可以独立地是C1-C5烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、卤素、羧基、氰基或三氟甲基，R1的每个取代基可以选择性地独立地被一到三个取代基取代，这些取代基来自于C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基和烷氧基苯基；R2和R3分别独立地是C1-C5烷基。
• Electronically Activated Organoboron Catalysts for Enantioselective Propargyl Addition to Trifluoromethyl Ketones
  作者：Nicholas W. Mszar、Malte S. Mikus、Sebastian Torker、Fredrik Haeffner、Amir H. Hoveyda

  DOI：10.1002/anie.201703844

  日期：2017.7.17

  A broadly applicable, practical, scalable, efficient and highly α‐ and enantioselective method for addition of a silyl‐protected propargyl moiety to trifluoromethyl ketones has been developed. Reactions, promoted by 2.0 mol % of a catalyst that is derived in situ from a readily accessible aminophenol compound at ambient temperature, were complete after only 15 minutes at room temperature. The desired

  已开发出一种广泛适用，实用，可扩展，有效且高度α和对映选择性的方法，用于将甲硅烷基保护的炔丙基部分添加到三氟甲基酮中。在室温下仅15分钟后，由2.0mol％的原位易得的氨基苯酚化合物原位衍生的催化剂促进的反应完成。分离所需的叔醇，产率高达97％，对映体比率为98.5：1.5。可以使用烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基取代的三氟甲基酮。通过应用到与对风湿性关节炎具有活性的化合物BI 653048的对映选择性合成有关的转化中，突出显示了实用性。
• Synthesis of two potent glucocorticoid receptor agonists labeled with carbon-14 and stable isotopes
  作者：Bachir Latli、Jonathan T. Reeves、Zhulin Tan、Matt Hrapchak、Jinhua J. Song、Carl B. Busacca、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1002/jlcr.3349

  日期：2015.9.10

  Two potent glucocorticoid receptor agonists were prepared labeled with carbon-14 and with stable isotopes to perform drug metabolism, pharmacokinetics, and bioanalytical studies. Carbon-14 labeled (1) was obtained from an enantiopure alkyne (5) via a Sonogashira coupling to a previously reported 5-amino-4-iodo-[2-14C]pyrimidine [14C]-(6), followed by a base-mediated cyclization (1) in 72% overall radiochemical yield. Carbon-14 labeled (2) was prepared in five steps employing a key benzoic acid intermediate [14C]-(13), which was synthesized in one pot from enolization of trifluoromethylketone (12), followed by bromine–magnesium exchange and then electrophile trapping reaction with [14C]-carbon dioxide. A chiral auxiliary (S)-1-(4-methoxyphenyl)ethylamine was then coupled to this acid to give [14C]-(15). Propargylation and separation of diastereoisomers by crystallizations gave the desired diastereomer [14C]-(17) in 34% yield. Sonogashira coupling to iodopyridine (10) followed by cyclization to the azaindole [14C]-(18) and finally removal of the chiral auxiliary gave [14C]-(2) in 7% overall yield. For stable isotope syntheses, [13C6]-(1) was obtained in three steps using [13C4]-(6) and trimethylsilylacetylene-[13C2] in 26% yield, while [2H5]-(2) was obtained by first preparing the iodopyridine [2H5]-(10) in five steps. Then, Sonogashira coupling to chiral alkyne (24) and cyclization gave [2H5]-(2) in 42% overall yield.

  两种强效的糖皮质激素受体激动剂被制备并标记为碳-14以及稳定同位素，以进行药物代谢、药代动力学和生物分析研究。碳-14标记的（1）是通过Sonogashira偶联反应从一种对映体纯的炔烃（5）得到的，该炔烃与先前报道的5-氨基-4-碘-[2-14C]嘧啶[14C]-(6)反应，随后经过碱介导的环化反应（1），总体放射化学产率为72%。碳-14标记的（2）经过五个步骤制备，采用了一个关键的苯甲酸中间体[14C]-(13)，该中间体通过三氟甲基酮（12）的烯醇化反应在一个反应锅中合成，随后进行溴-镁交换反应，并与[14C]二氧化碳进行亲电试剂捕获反应。接着，将一个手性助剂（S）-1-(4-甲氧基苯基)乙胺与该酸偶联，得到[14C]-(15)。再经炔基化及通过结晶分离二氟异构体，得到所需的二氟异构体[14C]-(17)，产率为34%。随后对碘吡啶（10）进行Sonogashira偶联反应，再进行环化反应得到氮杂吲哚[14C]-(18)，最后去除手性助剂，得到[14C]-(2)，总体产率为7%。在稳定同位素合成方面， [13C6]-(1)通过三步反应从[13C4]-(6)和三甲基硅基乙炔-[13C2]得到，产率为26%；而[2H5]-(2)的合成首先通过五个步骤制备碘吡啶[2H5]-(10)。然后，与手性炔烃（24）进行Sonogashira偶联反应并环化，得到[2H5]-(2)，总体产率为42%。
• Zinc Catalyzed and Mediated Asymmetric Propargylation of Trifluoromethyl Ketones with a Propargyl Boronate
  作者：Daniel R. Fandrick、Jonathan T. Reeves、Johanna M. Bakonyi、Prasanth R. Nyalapatla、Zhulin Tan、Oliver Niemeier、Deniz Akalay、Keith R. Fandrick、Wolfgang Wohlleben、Swetlana Ollenberger、Jinhua J. Song、Xiufeng Sun、Bo Qu、Nizar Haddad、Sanjit Sanyal、Sherry Shen、Shengli Ma、Denis Byrne、Ashish Chitroda、Victor Fuchs、Bikshandarkoil A. Narayanan、Nelu Grinberg、Heewon Lee、Nathan Yee、Michael Brenner、Chris H. Senanayake

  DOI：10.1021/jo400080y

  日期：2013.4.19

  modeling at the density functional level of theory. A water acceleration effect on the zinc-catalyzed propargylation was discovered, which enabled a catalytic process to be achieved. Reaction progress analysis supports a predominately rate limiting exchange for the zinc-catalyzed propargylation. A catalytic amount of water is proposed to generate an intermediate that catalyzes the exchange, thereby facilitating

  提出了锌介导的和催化的三氟甲基酮与炔丙基硼烷和N-异丙基-1-脯氨酸配体的不对称炔丙基化的发展。该方法提供了中度到高度的立体选择性，并成功应用于多千克规模的糖皮质激素激动剂BI 653048的合成。提出了与炔丙基硼烷交换硼-锌的机理，并在理论的密度泛函水平上进行了建模。发现水促进了锌催化的炔丙基化反应，从而实现了催化过程。反应进度分析主要支持限速交换，以促进锌催化的炔丙基化。提出了催化量的水以产生催化交换的中间体，从而促进与三氟甲基酮的反应。
• Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
  申请人：Harcken Christian

  公开号：US20090325988A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  Compounds of Formula (I) wherein R 1 , R 2 , X, and Y are as defined herein, or a tautomer, optical isomer, prodrug, co-crystal, or salt thereof; pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of modulating the glucocorticoid receptor function and methods of treating disease-states or conditions mediated by the glucocorticoid receptor function or characterized by inflammatory, allergic, or proliferative processes in a patient using these compounds.

  化合物的公式（I），其中R1，R2，X和Y的定义如本文所述，或其互变异构体，光学异构体，前药，共晶体或盐；含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物调节糖皮质激素受体功能的方法，治疗由糖皮质激素受体功能介导或以炎症，过敏或增殖过程为特征的疾病状态或病情的方法。