(ΒR)-4-氯-Β-[[[[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)丙氧基]羰基]氨基]甲基]-苯丙酸 | 847353-30-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (ΒR)-4-氯-Β-[[[[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)丙氧基]羰基]氨基]甲基]-苯丙酸
• 英文名称: Arbaclofen placarbil
• 英文别名: (3R)-4-{[(1S)-2-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)propoxy]carbonylamino}-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid；(R)-3-(4-chlorophenyl)-4-[(S)-2-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)propoxycarbonylamino]butyric acid；[3H]-Arbaclofen placarbil；4-{[(1S)-isobutanoyloxyisobutoxy]carbonylamino}-(3R)-(4-chlorophenyl)-butanoic acid；(3R)-3-(4-chlorophenyl)-4-[[(1S)-2-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)propoxy]carbonylamino]butanoic acid
• CAS: 847353-30-4
• 化学式: C₁₉H₂₆ClNO₆
• 分子量: 399.872
• InChiKey: JXTAALBWJQJLGN-KSSFIOAISA-N

物化性质

• 沸点：
  545.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.218±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

在利用人肝S9的实验研究中，Arbaclofen placarbil并未显示出是CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的底物。Arbaclofen placarbil，作为R-arbaclofen的酰氧基烷基碳酸酯前药，据信会通过酯酶酶人体羧酸酯酶-2水解成母胺，R-baclfen。也预期会产生等摩尔的二氧化碳、异丁酸和异丁醛。利用质谱和气相色谱，已经体外证实了异丁酸的产生。

In experimental studies using human liver S9 Arbaclofen placarbil was not shown to be a substrate for CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4. Arbaclofen placarbil, the acyloxyalkyl carbamate prodrug of R-arbaclofen, is believed to undergo hydrolysis by the esterase enzyme human carboxylesterase-2 into the parent amine, R-baclfen. Carbon dioxide, isobutyric acid, isobutyraldehyde, are also expected to be produced in equimolar quantities. The productions of isobutyric acid has been confirmed in vitro untilizing mass spectrometry and gas chromatography.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

与巴氯芬不同，R-巴氯芬（阿巴氯芬）的吸收并不仅限于上部小肠。阿巴氯芬在整个胃肠道中的吸收能力使得能够开发出持续释放制剂，阿巴氯芬普卡拉比尔（AP）。在一项对10名健康志愿者的AP吸收研究中，一次20mg口服AP剂量，在食物存在的情况下，达到Tmax为5.05小时。在大鼠中，当AP剂量为10mg/kg时，R-巴氯芬的口服生物利用度为44 ± 12%，当剂量为1mg/kg时，口服生物利用度为68 ± 6%。在猴子和狗中，当口服AP时，R-巴氯芬的口服生物利用度很高：分别为94 ± 16%和92 ± 7%。相比之下，口服R-巴氯芬的生物利用度在猴子和狗中分别为39 ± 21%和49 ± 20%。在大鼠和猴子中进行的研究测量了通过结肠内给药后R-巴氯芬的生物利用度，结果显示R-巴氯芬的生物利用度较低（分别为7 ± 3%和3 ± 2%），而通过结肠内给药AP悬浮液的R-巴氯芬生物利用度显著较高（在大鼠和猴子中分别为37 ± 9%和37 ± 15%）。AP悬浮液的结肠内给药在狗中也导致了R-巴氯芬的高生物利用度（77 ± 23%）。整个肠道的吸收既包括被动吸收也包括主动吸收，并且通过单羧酸类型1转运体发生。

Unlike baclofen, absorption of R-baclofen(arbaclofen) is not limited to the upper small intestine. The ability of arbaclofen to be absorbed throughout the gastrointestinal tract allowed for the development of the sustained release formulation, arbaclofen placarbil (AP). In one study of AP absorption in 10 healthy volunteers, one 20mg oral dose of AP, in the presence of food, resulted in a Tmax of 5.05h. The oral bioavailability of R-baclofen in rats when AP was dosed at 10mg/kg was 44 ± 12%, and when dosed at 1mg/kg, oral bioavailability was 68 ± 6%. In monkeys and dogs, the oral bioavailability of R-baclofen when AP was orally dosed was high: 94 ± 16%, and 92 ± 7%, respectively. In comparison, when oral R-balofen was dosed oral bioavailability was 39 ± 21% in monkeys and 49 ± 20% in dogs. Colonic absorption studies measuring R-baclofen bioavailability post intracolonic dosing in rats and monkeys, have revealed low bioavailability with the administration of R-baclofen (7 ± 3% and 3 ± 2%, respectively), and significantly higher R-baclofen bioavailability with intracolonic dosing of AP suspension ( 37 ± 9% and 37 ± 15%, in rats and monkeys respectively). Intracolonic dosing of AP suspension also resulted in high biolavailability of R-baclofen in dogs (77 ± 23%). Absorption throughout the intestine is both passive and active and occurs via the monocarboxylate type 1 transporter.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

作为R-巴氯芬，84-88%通过肾脏消除。小于1%通过粪便消除。

84-88% renal elimination as R-baclofen. Less than 1% fecal elimination. (2)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

放射性标记显示AP在体内广泛分布。组织分布主要发生在肾脏和肝脏。

Radioactive labeling has shown AP to be widely distributed throughout the body. Tissue distribution occurs mostly to the kidneys and liver.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

静脉注射AR的大鼠血清除率为15.81 ± 10.2 L/h/kg。相比之下，静脉注射R-巴氯芬的大鼠、猴子和狗的半衰期范围为1.6-3.4小时，其中大鼠的总血清除率为0.51± 0.13L/h/kg，猴子的总血清除率为0.31±0.11L/h/kg，狗的总血清除率为0.24L±0.01L/h/kg。在利用放射性示踪剂附着在R-巴氯芬的研究中，97%的放射性活性在尿液中回收。

Blood clearance of an IV bolus of AR in rats resulted in a total blood clearance of 15.81 ± 10.2 L/h/kg in rats. In comparison, blood clearance of an IV bolus of R-baclofen in rats, monkeys, and dogs, resulted in half lives ranging from 1.6-3.4hours, with total blood clearances reported to be 0.51± 0.13L/h/kg in rats, 0.31±0.11L/h/kg in monkeys, and 0.24L±0.01L/h/kg in dogs. (2) In studied utilizing radioactive tracers attached to R-baclofen, 97% of radioactivity was recovered in the urine.

来源:DrugBank

制备方法与用途

阿巴克罗芬-普拉卡比尔是巴氯芬活性R-异构体的一种新型前药。巴氯芬本身是一种外消旋的GABAB受体激动剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (ΒR)-4-氯-Β-[[[[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)丙氧基]羰基]氨基]甲基]-苯丙酸 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 sodium 4-{[(1S)-isobutanoyloxyisobutoxy]carbonylamino}-(3R)-(4-chlorophenyl)-butanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] ACYLOXYALKYL CARBAMATE PRODRUGS, METHODS OF SYNTHESIS AND USE
  [FR] PRODROGUES A BASE DE CARBAMATE D'ALKYLE ACYLE, PROCEDE DE SYNTHESE ET UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2005019163A3
• 作为产物：
  描述：

  O-(1-Isobutanoyloxyisobutoxy) S-methyl thiocarbonate 在 过氧乙酸 、 氮气 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 水 、 溶剂黄146 为溶剂， 生成 (ΒR)-4-氯-Β-[[[[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)丙氧基]羰基]氨基]甲基]-苯丙酸
  参考文献：
  名称：

  USE OF (3R)-4--3-(4-CHLOROPHENYL) BUTANOIC ACID FOR TREATING URINARY INCONTINENCE

  摘要：

  使用(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酸酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸治疗尿失禁的方法被披露。

  公开号：

  US20110212984A1

文献信息

• METHOD OF MAKING 1-(ACYLOXY)-ALKYL CARBAMATE COMPOUNDS
  申请人：XENOPORT, INC.

  公开号：US20140243544A1

  公开（公告）日：2014-08-28

  Methods of preparing carbamate prodrugs of amine-containing drugs are provided. Carbonates useful in the synthesis of the carbamate prodrugs are also provided.

  提供了制备胺类药物的氨基甲酸酯前药的方法。还提供了在合成氨基甲酸酯前药中有用的碳酸盐。
• Process Development toward a Pro-Drug of <i>R</i>-Baclofen
  作者：Glyn L. Allsop、John S. Carey、Sudhir Joshi、Paul Leong、Marco A. Mirata

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00491

  日期：2021.1.15

  the multi-kilogram synthesis of a novel transported pro-drug of R-baclofen. The key steps in the synthesis were the enzyme-catalyzed kinetic resolution of isopropyl(methylthiocarbonyloxy)methyl-2-methylpropionate using Candida antarctica lipase A to provide the desired (S)-enantiomer. This was followed by the reaction with sulfuryl chloride and N-hydroxysuccinimide to produce (S) 1-(2,5-dioxoazolidi

  本文介绍了针对新型运输的R - baclofen前药的多千克合成进行的工艺开发。合成中的关键步骤是使用南极假丝酵母脂肪酶A进行酶催化的异丙基（甲基硫代羰氧基氧基）甲基-2-甲基丙酸酯的动力学拆分，以提供所需的（S）对映异构体。然后与硫酰氯和N-羟基琥珀酰亚胺反应，生成2-甲基丙酸酯的（S）1-（2,5-二氧代偶氮烷基氧羰基氧基）-2-甲基丙基。（S）1-（2,5-二氧杂偶氮烷基氧基羰基氧基）-2-甲基丙基2-甲基丙酸酯的合成使R的有效利用成为可能-baclofen在合成的最后偶联阶段。这里报道的新路线比以前报道的更有效，更可持续，并且有可能成为商业制造路线。
• METHODS OF TREATING FRAGILE X SYNDROME, DOWN'S SYNDROME, AUTISM AND RELATED DISORDERS
  申请人：Wustrow David J.

  公开号：US20120016021A1

  公开（公告）日：2012-01-19

  Disclosed herein are methods of treating fragile X syndrome, fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, Down's syndrome and other forms of mental retardation, and/or autism comprising administering a GABA B agonist prodrug to a subject suffering therefrom. The GABA B agonist prodrugs can be compounds of Formula (I), (II) or (III) as disclosed herein.

  本文披露了治疗脆性X综合症、脆性X相关性震颤/共济失调综合症、唐氏综合症和其他形式智力障碍和/或自闭症的方法，包括向患者施用GABAB受体激动剂前药。GABAB受体激动剂前药可以是公式(I)、(II)或(III)中所披露的化合物。
• [EN] ANHYDROUS AND HEMIHYDRATE CRYSTALLINE FORMS OF AN (R)-BACLOFEN PRODRUG, METHODS OF SYNTHESIS AND METHODS OF USE<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES ANHYDRES ET HÉMIHYDRATÉES D'UN PROMÉDICAMENT (R)-BACLOFÈNE, PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：XENOPORT INC

  公开号：WO2013023155A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  Crystalline (3R)-4-[(1S)-2-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)propoxy]carbonylamino}-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid anhydrate and crystalline (3R)-4-[(1S)-2-methyl-1-(2-methylpropanoyloxy)propoxy]carbonylamino}-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid hemihydrate, pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of making and methods of using the same are disclosed.

  本发明公开了无水结晶态(3R)-4-[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸和半水合物结晶态(3R)-4-[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸、包含这些化合物的制药组合物、制备这些化合物的方法以及使用这些化合物的方法。
• MESOPHASIC FORMS OF (3S)-AMINOMETHYL-5-METHYL-HEXANOIC ACID PRODRUGS AND METHODS OF USE
  申请人：Yao Fenmei

  公开号：US20090192222A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-hexanoic acid prodrugs and methods of preparing and methods of using mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-hexanoic acid prodrugs are provided.

  本发明提供了(3S)-氨甲基-5-己酸前药的介相形式及其制备方法和使用方法。