2-chloro-4,5-dimethoxy-3-fluoropyridine | 1184172-48-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 2-chloro-4,5-dimethoxy-3-fluoropyridine
• 英文别名: 2-chloro-3-fluoro-4,5-dimethoxypyridine
• CAS: 1184172-48-2
• 化学式: C₇H₇ClFNO₂
• 分子量: 191.589
• InChiKey: YSZUUAKEZQQQFE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  31.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-4,5-dimethoxy-3-fluoropyridine 在 2,2,6,6-四甲基哌啶 、 N-羟基丁二酰亚胺 、 正丁基锂 、 palladium 10% on activated carbon 、 甲酸铵 、 三溴化硼 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 112.33h， 生成 YMF11
  参考文献：
  名称：

  Prediction of 3-hydroxypyridin-4-one (HPO) hydroxyl pKa values

  摘要：

  作为优化用于治疗性Fe3+螯合剂的3-羟基吡啶-4-酮（HPOs）设计的辅助工具，探索了多种量子力学（QM）和半经验（QSAR）方法，用于预测这些化合物中羟基的pKa值。利用15个已知羟基pKa值的HPO训练集，结果表明，使用B3LYP/6-31+G(d)/CPCM模型化学（采用Pauling半径，并以水作为溶剂）所进行的QM计算可以获得可靠的预测。采用这种方法，训练集中化合物的观察到的羟基pKa值与预测的pKa值紧密匹配，观察值与预测值之间的关联性为r² = 0.98。随后，该方法对48个已知羟基pKa值的HPO测试集（其中11个是在本研究中实验确定的）进行了预测，预测的pKa值在±0.2对数单位内是准确的。为了进一步研究该方法的预测能力，合成了两个新型HPO，并实验确定了它们的羟基pKa值。将这些预测的pKa值与测量值进行比较，得到了绝对偏差分别为0.13（10.18 vs. 10.31）和0.43（5.58 vs. 5.15）。

  DOI：

  10.1039/c2dt12396g
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-3-氟吡啶 在 2,2,6,6-四甲基哌啶 、 正丁基锂 、 potassium carbonate 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 2-chloro-4,5-dimethoxy-3-fluoropyridine
  参考文献：
  名称：

  Prediction of 3-hydroxypyridin-4-one (HPO) hydroxyl pKa values

  摘要：

  作为优化用于治疗性Fe3+螯合剂的3-羟基吡啶-4-酮（HPOs）设计的辅助工具，探索了多种量子力学（QM）和半经验（QSAR）方法，用于预测这些化合物中羟基的pKa值。利用15个已知羟基pKa值的HPO训练集，结果表明，使用B3LYP/6-31+G(d)/CPCM模型化学（采用Pauling半径，并以水作为溶剂）所进行的QM计算可以获得可靠的预测。采用这种方法，训练集中化合物的观察到的羟基pKa值与预测的pKa值紧密匹配，观察值与预测值之间的关联性为r² = 0.98。随后，该方法对48个已知羟基pKa值的HPO测试集（其中11个是在本研究中实验确定的）进行了预测，预测的pKa值在±0.2对数单位内是准确的。为了进一步研究该方法的预测能力，合成了两个新型HPO，并实验确定了它们的羟基pKa值。将这些预测的pKa值与测量值进行比较，得到了绝对偏差分别为0.13（10.18 vs. 10.31）和0.43（5.58 vs. 5.15）。

  DOI：

  10.1039/c2dt12396g

文献信息

• Design and Synthesis of Fluorinated Iron Chelators for Metabolic Study and Brain Uptake
  作者：Yongmin Ma、Sourav Roy、Xiaole Kong、Yulin Chen、Dingyong Liu、Robert C Hider

  DOI：10.1021/jm201475u

  日期：2012.3.8

  fluorinated substituent was attached at 2- or 5- position of the pyridine ring in order to improve chemical and biological properties of 3-hydroxypyridin-4-ones. The synthetic route is different from conventional counterparts where a functional group is introduced to a preformed 3-hydroxypyridin-4-one ring. Herein, we introduce a novel method which starts with a fluorine containing precursor and the

  合成了一系列氟化3-羟基吡啶-4-酮，其中氟或氟化取代基连接在吡啶环的2-或5-位，以改善3-羟基吡啶-4-酮的化学和生物学性质。合成途径不同于将官能团引入预先形成的3-羟基吡啶-4-酮环的常规对应途径。本文中，我们介绍了一种新方法，该方法从含氟前体开始，并在稍后阶段引入吡啶环的3-和4-位上的两个羟基。在P ķ一游离配体的值及其铁配合物的亲和常数表明，氟的存在极大地改变了该值。1-辛醇和MOPS缓冲液（pH 7.4）之间的游离配体和相应的铁（III）配合物的分布系数值也会受到影响。选定的氟化3-羟基吡啶-4-酮的葡萄糖醛酸化和氧化研究表明，某些此类氟化化合物比去铁酮具有明显的优势，因为它们的代谢速度较慢。血脑屏障通透性研究表明，尽管亲脂性会影响通透性，但这不是唯一因素。与去铁酮相比，七个氟3-羟基吡啶-4-酮中的两个具有改善的大脑分布。
• [EN] FLUORINATED PYRIDIN-4-0NES<br/>[FR] PYRIDIN-4-ONES FLUORÉES
  申请人：BTG INT LTD

  公开号：WO2009103950A1

  公开（公告）日：2009-08-27

  Metal chelating compounds of formula (I) are provided: or tautomers thereof or a pharmaceutically acceptable salt of either characterised in that R1 is selected from the group H and C1-6 alkyl R2, R4 and R5 are independently selected from the group H, C1-6 alkyl, Cl, F, -CHF2, CF3, -C(O)CF3, -CH(OH)CF3 and R6 R3 is selected from the group H, C1-6 alkyl and C1-6 acyl R6 is a group -C(O)-N(R7)(R8) R7 is selected from H and C1-6 alkyl and R8 is selected from H, C1-6 alkyl and a group -CH(R9CO)-N(R10XR11 ). R9 and R10 are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-10 aralkyl and R11 is selected from H and C1-6 alkyl, or R10 and R11 together with the nitrogen to which they are bonded form a 3-8 membered heterocyclic ring wherein at least one of R2, R4 and R5 is F. The compounds of the invention have reduced susceptibility to glucuronidation and microsomal oxidation as compared to current clinical compounds of the same class but in preferred forms have lower molecular weight and have blood brain barrier permeability.

  提供了化学式（I）的金属螯合化合物：或其互变异构体或两者中的任何一种的药用盐，其中R1选自H和C1-6烷基，R2、R4和R5分别选自H、C1-6烷基、Cl、F、-CHF2、CF3、-C(O)CF3、-CH(OH)CF3和R6，R3选自H、C1-6烷基和C1-6酰基，R6是一个基团-C(O)-N(R7)(R8)，R7选自H和C1-6烷基，R8选自H、C1-6烷基和一个基团-CH(R9CO)-N(R10XR11)。R9和R10分别选自H、C1-6烷基和C1-10芳基烷基，R11选自H和C1-6烷基，或R10和R11与它们结合的氮共同形成一个3-8成员杂环，其中R2、R4和R5中至少有一个是F。该发明的化合物相比于同类当前临床化合物具有较低的葡萄糖醛酸化和微粒体氧化敏感性，但在优选形式中具有较低的分子量和血脑屏障透过性。
• Novel synthetic approach to fluoro- and amido-disubstituted 3-hydroxypyridin-4-ones
  作者：Yongmin Ma、Robert C. Hider

  DOI：10.1016/j.jfluchem.2015.02.005

  日期：2015.5

  Starting from fluoropyridines as a building block, with chelating functional groups being introduced, several fluoro- and amido-disubstituted 3-hydroxypyridin-4-ones have been synthesized with the intention of improving the pharmaceutical profile of 3-hydroxypyridin-4-ones. (C) 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.
• Prediction of 3-hydroxypyridin-4-one (HPO) hydroxyl pKa values
  作者：Yu-Lin Chen、Dave J. Barlow、Xiao-Le Kong、Yong-Min Ma、Robert C. Hider

  DOI：10.1039/c2dt12396g

  日期：——

  As an aid in optimising the design of 3-hydroxypyridin-4-ones (HPOs) intended for use as therapeutic Fe3+ chelating agents, various quantum mechanical (QM) and semi-empirical (QSAR) methods have been explored for predicting the pKa values of the hydroxyl groups in these compounds. Using a training set of 15 HPOs with known hydroxyl pKa values, reliable predictions are shown to be obtained with QM calculations using the B3LYP/6-31+G(d)/CPCM model chemistry (with Pauling radii, and water as solvent). With this methodology, the observed hydroxyl pKa values for the training set compound are closely matched by the predicted pKa values, with the correlation between the observed and predicted values giving r2 = 0.98. Predictions subsequently made by this method for a test set of 48 HPOs of known hydroxyl pKa values (11 of which were determined experimentally in this study), gave predicted pKa values accurate to within ±0.2 log units. In order to further investigate the predictive power of the method, two novel HPOs were synthesised and their hydroxyl pKa values were determined experimentally. Comparison of these predicted pKa values against the measured values gave absolute deviations of 0.13 (10.18 vs. 10.31) and 0.43 (5.58 vs. 5.15).

  作为优化用于治疗性Fe3+螯合剂的3-羟基吡啶-4-酮（HPOs）设计的辅助工具，探索了多种量子力学（QM）和半经验（QSAR）方法，用于预测这些化合物中羟基的pKa值。利用15个已知羟基pKa值的HPO训练集，结果表明，使用B3LYP/6-31+G(d)/CPCM模型化学（采用Pauling半径，并以水作为溶剂）所进行的QM计算可以获得可靠的预测。采用这种方法，训练集中化合物的观察到的羟基pKa值与预测的pKa值紧密匹配，观察值与预测值之间的关联性为r² = 0.98。随后，该方法对48个已知羟基pKa值的HPO测试集（其中11个是在本研究中实验确定的）进行了预测，预测的pKa值在±0.2对数单位内是准确的。为了进一步研究该方法的预测能力，合成了两个新型HPO，并实验确定了它们的羟基pKa值。将这些预测的pKa值与测量值进行比较，得到了绝对偏差分别为0.13（10.18 vs. 10.31）和0.43（5.58 vs. 5.15）。