N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine | 249290-19-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine
• 英文别名: N¹-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine；9-(8'-aminooctylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridine；N'-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine
• CAS: 249290-19-5
• 化学式: C₂₁H₃₁N₃
• 分子量: 325.497
• InChiKey: LFBAUYQQFKFFCF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  524.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.076±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  50.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 N1-((7-methoxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-N8-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and evaluation of heterobivalent tacrine derivatives as potential multi-functional anti-Alzheimer agents

  摘要：

  A new series of heterobivalent tacrine derivatives were designed, synthesized and evaluated as potential multi-functional anti-Alzheimer agents for their inhibitory activity on cholinesterases, antioxidant activity and self-induced beta-amyloid (A beta) aggregation. All these synthesized compounds had potent inhibition activity on acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) at nanomolar range. A Lineweaver-Burk plot and molecular modeling study showed that these compounds targeted both the catalytic active site (CAS) and the peripheral anionic site (PAS) of AChE. The compounds containing hydroxyl group showed potent peroxyl radical absorbance activity. In addition, compound 5j exhibited higher self-induced A beta aggregation inhibitory activity than curcumin, which could become a multifunctional agent for further development for the treatment of AD. (C) 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2011.03.058
• 作为产物：
  描述：

  spiro[2H-3,1-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(1H)-one 在 potassium iodide 、 三氯氧磷 作用下， 以 戊醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 N-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)octane-1,8-diamine
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和评估新型他克林-多烷氧基苯杂化物作为胆碱酯酶和淀粉样β聚集的双重抑制剂

  摘要：

  一系列新的他克林-multialkoxybenzene杂种（的图9a - 9N）设计，合成和评价为胆碱酯酶（胆碱酯酶）和自诱导β的双重抑制剂-淀粉样蛋白（Aβ）聚集。所有合成的化合物均具有较高的乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制活性，IC 50值在纳摩尔范围内，比单独使用他克林要好得多。Lineweaver-Burk图和分子建模研究表明，这些杂种同时针对AChE的催化活性位点（CAS）和外围阴离子位点（PAS）。此外，化合物9a – 9f具有亚甲二氧基苯部分的化合物显示出比参考化合物姜黄素更高的自我诱导的Aβ聚集抑制活性。这些化合物可以被选作多效药物，以进一步研究治疗AD。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2010.12.022

文献信息

• Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease
  作者：Katarina Chalupova、Jan Korabecny、Manuela Bartolini、Barbara Monti、Doriano Lamba、Rosanna Caliandro、Alessandro Pesaresi、Xavier Brazzolotto、Anne-Julie Gastellier、Florian Nachon、Jaroslav Pejchal、Michaela Jarosova、Vendula Hepnarova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Rafael Dolezal、Jana Zdarova Karasova、Martin Mzik、Zdena Kristofikova、Jan Misik、Lubica Muckova、Petr Jost、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Vladimir Setnicka、Lucie Habartova、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Karel Vales、Eva Mezeiova、Elisa Uliassi、Martin Valis、Eugenie Nepovimova、Maria Laura Bolognesi、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.02.021

  日期：2019.4

  A combination of tacrine and tryptophan led to the development of a new family of heterodimers as multi-target agents with potential to treat Alzheimer's disease. Based on the in vitro biological profile, compound S-K1035 was found to be the most potent inhibitor of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), demonstrating balanced IC50 values of 6.3 and 9.1 nM, respectively

  他克林和色氨酸的结合导致了新的异二聚体家族的发展，作为具有治疗阿尔茨海默氏病潜力的多靶标药物。根据体外生物学特征，发现化合物S -K1035是人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的最有效抑制剂，其平衡IC 50值分别为6.3和9.1 nM。对于所有他克林-色氨酸异二聚体，对h AChE以及对h BChE的良好抑制作用都被归因于这两个药效基团之间5至8个碳原子的最佳间隔区长度。小号-K1035抑制A也显示出良好的能力β 42自聚集（50μM58.6±5.1％）以及ħ胆碱酯酶诱导的阿β 40聚集（在100μM48.3±6.3％）。Tc AChE与S -K1035的复合物的X射线晶体学分析指出了所应用的杂交策略的实用性，并且由两种K1035对映异构体与h BChE的复合物确定的结构可以解释S -K1035的更高抑制效力。其他体外评估预测了S -K1035的能力跨越血脑屏
• Synthesis and bioevaluation of new tacrine-cinnamic acid hybrids as cholinesterase inhibitors against Alzheimer’s disease
  作者：Yao Chen、Jie Zhu、Jun Mo、Hongyu Yang、Xueyang Jiang、Hongzhi Lin、Kai Gu、Yuqiong Pei、Liang Wu、Renxiang Tan、Jing Hou、Jingyi Chen、Yang Lv、Yaoyao Bian、Haopeng Sun

  DOI：10.1080/14756366.2017.1412314

  日期：2018.1.1

  effective therapeutic strategy to treat Alzheimer's disease (AD). Currently, the discovery of new ChEI with multi-target effect is still of great importance. Herein, we report the synthesis, structure-activity relationship study and biological evaluation of a series of tacrine-cinnamic acid hybrids as new ChEIs. All target compounds are evaluated for their in vitro cholinesterase inhibitory activities

  小分子胆碱酯酶抑制剂（ChEI）提供了一种有效的治疗策略来治疗阿尔茨海默氏病（AD）。目前，发现具有多靶点作用的新的ChEI仍然非常重要。在此，我们报告了一系列他克林-肉桂酸杂种作为新的ChEIs的合成，构效关系研究和生物学评估。评价所有靶标化合物的体外胆碱酯酶抑制活性。评估对胆碱酯酶显示有效活性的代表，评估其对淀粉样β蛋白自聚集的抑制作用和体内试验。最佳化合物19、27和30（人AChE IC50 = 10.2±1.2、16.5±1.7和15.3±1.8 nM，分别显示出在减轻东induced碱引起的认知障碍和肝毒性评估的初步安全性方面的良好表现。这些化合物值得进一步评估以开发抗AD的新治疗剂。
• Exploring Structure-Activity Relationship in Tacrine-Squaramide Derivatives as Potent Cholinesterase Inhibitors
  作者：Barbora Svobodova、Eva Mezeiova、Vendula Hepnarova、Martina Hrabinova、Lubica Muckova、Tereza Kobrlova、Daniel Jun、Ondrej Soukup、María Luisa Jimeno、José Marco-Contelles、Jan Korabecny

  DOI：10.3390/biom9080379

  日期：——

  the first drug to be approved for Alzheimer's disease (AD) treatment, acting as a cholinesterase inhibitor. The neuropathological hallmarks of AD are amyloid-rich senile plaques, neurofibrillary tangles, and neuronal degeneration. The portfolio of currently approved drugs for AD includes acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist. Squaric acid is a versatile

  他克林是第一种被批准用于阿尔茨海默氏病（AD）治疗的药物，可作为胆碱酯酶抑制剂。AD的神经病理学特征是富含淀粉样蛋白的老年斑，神经原纤维缠结和神经元变性。目前批准用于AD的药物组合包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。方酸是一种通用的结构支架，能够轻松转化为具有氢键供体和受体基团的带有酰胺的化合物，并可能与互补位点产生多重相互作用。考虑到相对简单的合成方法和方酰胺基序的其他有趣特性（刚性，芳族特征，氢键形成），我们将该支架与不同的基于他克林的衍生物结合在一起。在这项研究中，我们开发了21种新颖的二聚体，将方酸与他克林，6-氯他克林或7-甲氧基他克林混合，代表各种AChEI。使用HepG2细胞系评估了所有新衍生物的抗胆碱酯酶活性，细胞毒性，并进行了筛选，以预测其穿越血脑屏障的能力。在这项贡献中，我们还报告了这些酶活性位点上最有效的AChE和BC
• Design, synthesis and evaluation of novel tacrine–rhein hybrids as multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease
  作者：Su-Yi Li、Neng Jiang、Sai-Sai Xie、Kelvin D. G. Wang、Xiao-Bing Wang、Ling-Yi Kong

  DOI：10.1039/c3ob42010h

  日期：——

  A series of tacrine–rhein hybrid compounds have been designed and synthesized as novel multifunctional potent ChE inhibitors. Most of the compounds inhibited ChEs in the nanomolar range in vitro effectively. Compound 10b was one of the most potent inhibitors and was 5-fold more active than tacrine toward AChE, and it also showed a moderate BuChE inhibition with an IC50 value of 200 nM. Kinetic and molecular modeling studies of 10b also indicated that it was a mixed-type inhibitor binding simultaneously to the active and peripheral sites of AChE. In inhibition of the AChE-induced Aβ aggregation assay, compound 10b (70.2% at 100 μM) showed the greatest inhibitory activity. In addition, 10b showed metal-chelating property and low hepatotoxicity. These results suggested that 10b might be an excellent multifunctional agent for AD treatment.

  一系列他克林-雷琐酸杂合化合物被设计并合成作为新型多功能的强效胆碱酯酶抑制剂。其中大多数化合物在体外有效地抑制了胆碱酯酶，抑制浓度在纳摩尔范围内。化合物10b 是最强的抑制剂之一，对乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性比他克林高 5 倍，并且对丁酰胆碱酯酶（BuChE）表现出中等抑制作用，其 IC50 值为 200 nM。动力学和分子建模研究也表明 10b 是一种混合型抑制剂，同时结合 AChE 的活性位点和外周位点。在抑制 AChE 诱导的 Aβ 聚集实验中，10b（在 100 μM 下为 70.2%）显示出最大的抑制活性。此外，10b 表现出金属离子络合性质和低肝毒性。这些结果表明 10b 可能是一种优秀的多功效药物，用于阿尔茨海默病的治疗。
• The Antioxidant Additive Approach for Alzheimer’s Disease Therapy: New Ferulic (Lipoic) Acid Plus Melatonin Modified Tacrines as Cholinesterases Inhibitors, Direct Antioxidants, and Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-Like 2 Activators
  作者：Mohamed Benchekroun、Alejandro Romero、Javier Egea、Rafael León、Patrycja Michalska、Izaskun Buendía、María Luisa Jimeno、Daniel Jun、Jana Janockova、Vendula Sepsova、Ondrej Soukup、Oscar M. Bautista-Aguilera、Bernard Refouvelet、Olivier Ouari、José Marco-Contelles、Lhassane Ismaili

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01178

  日期：2016.11.10

  Ugi-reaction between ferulic (or lipoic acid), a melatonin-like isocyanide, formaldehyde, and tacrine derivatives, according to the antioxidant additive approach in order to modulate the oxidative stress as therapeutic strategy. Compound 5c has been identified as a promising permeable agent showing excellent antioxidant properties, strong cholinesterase inhibitory activity, less hepatotoxicity than tacrine

  根据抗氧化剂添加剂方法，通过阿魏酸（或硫辛酸），褪黑素样异氰酸酯，甲醛和他克林衍生物之间的Ugi反应，获得了新型的阿尔茨海默氏病多功能cri啶，以调节氧化应激作为治疗策略。化合物5c已被证明是一种有前途的渗透剂，它具有优异的抗氧化性能，强胆碱酯酶抑制活性，比他克林更强的肝毒性和最佳的神经保护能力，能够显着激活Nrf2转录途径。