N-(2'-脱氧-2',2'-二氟-P-苯基-5'-胞苷酰)-L-丙氨酸苄酯 | 840506-29-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: N-(2'-脱氧-2',2'-二氟-P-苯基-5'-胞苷酰)-L-丙氨酸苄酯
• 英文名称: NUC-1031
• 英文别名: acelarin；gemcitabine [phenyl(benzoxy-L-alaninyl)]phosphate；2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]phosphate；benzyl ((((2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate；benzyl (2S)-2-[[[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 840506-29-8
• 化学式: C₂₅H₂₇F₂N₄O₈P
• 分子量: 580.482
• InChiKey: NHTKGYOMICWFQZ-KKQYNPQSSA-N

物化性质

• 沸点：
  708.4±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：12 mg/ml；二甲基亚砜：14 mg/ml； DMSO:PBS (pH 7.2) (1:1)：0.5 mg/ml；乙醇：10 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

生物活性

Acelarin（NUC-1031、Fosgemcitabine palabenamide、CPF-31、MTL-007、GTPL7389）是一种基于gemcitabine的芳氧基氨基磷酸酯衍生物前药，是DNA合成抑制剂，EC50值为0.2 nM。

靶点

Target	Value
DNA synthesis (Cell-free assay)	0.2 nM (EC50)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2'-脱氧-2',2'-二氟-P-苯基-5'-胞苷酰)-L-丙氨酸苄酯 在 Chiralpak AD^TM 作用下， 以 甲醇 、 正庚烷 、 异丙醇 为溶剂， 生成 gemcitabine-[phenyl(benzoxy-L-alaninyl)]-(S)-phosphate 、 2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]-(R)-phosphate
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMBINATION THERAPY
  [FR] TRAITEMENT COMBINÉ

  摘要：

  本发明涉及一种吉西他滨-[苯基苯氧基-L-丙氨酸]-磷酸酯（化学名：2'-脱氧-2'，2'-二氟-D-胞苷-5'-O-[苯基（苯氧基-L-丙氨酸）]磷酸酯）（NUC-1031）与从顺铂、匹柔比汀、脂质顺铂和三铂中选择的铂类抗癌药物的组合物。该组合物在治疗癌症，特别是胆道和膀胱癌方面有用。

  公开号：

  WO2017109444A1
• 作为产物：
  描述：

  盐酸吉西他滨 在 叔丁基氯化镁 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 N-(2'-脱氧-2',2'-二氟-P-苯基-5'-胞苷酰)-L-丙氨酸苄酯
  参考文献：
  名称：

  新型环磷酸盐前药吉西他滨的设计、合成及抗癌评价

  摘要：

  ProTide和环磷酸酯是克服核苷类药物局限性的两种成功的前体药物技术，其中环磷酸酯策略尚未广泛应用于吉西他滨的优化。在此，我们设计了一系列新型 ProTide 和吉西他滨环磷酸酯前药。环磷酸酯衍生物18c表现出比阳性对照 NUC-1031 高得多的抗增殖活性，对多种癌细胞的IC 50为 3.6–19.2 nM。18c的代谢途径表明18c的生物活性代谢物可延长其抗肿瘤活性。更重要的是，我们首次分离了吉西他滨环磷酸酯前药的两种 P 手性非对映体，揭示了它们相似的细胞毒性和代谢特征。18c在 22Rv1 和 BxPC-3 异种移植肿瘤模型中均显示出显着的体内抗肿瘤活性。这些结果表明，化合物18c是一种很有前途的抗肿瘤候选药物，可用于治疗人类去势抵抗性前列腺癌和胰腺癌。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00006

文献信息

• Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof
  申请人：Ivachtchenko Alexandre Vasilievich

  公开号：US20180099989A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  Nucleosides and nucleotides (nucleos(t)ides) have been in clinical use for almost 50 years and have become cornerstones of treatment for patients with viral infections or cancer. The approval of several additional drugs over the past decade demonstrates that this family still possesses strong potential. Therefore nucleos(t)ide are of great interest as promising chemotherapeutic agents, including: 2′-deoxy-L-uridine (CAS No 31501-19-6), 2′-deoxy-D-uridine (CAS No 951-78-0), telbivudine (CAS No 3424-98-4), zidovudine (AZT, CAS No 30516-87-1), trifluridine (CAS No 70-00-8), clevudine (CAS No 163252-36-6), PSI-6206 (CAS No 863329-66-2), 2′-(5)-2′-chloro-2′-deoxy-2′-fluorouridine (CAS No 1673560-41-2), ND06954 (CAS No 114248-23-6), stavudine (CAS No 3056-17-5), 5-ethynyltavudine (Festinavir, CAS No 634907-30-5), torcitabine (CAS No 40093-94-5), (−)-beta-D-(2R,4R)-dioxolane-thymine (DOT, 1-((2R,4R)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-5-methyl-2,4 (1H,3H)-pyrimidinedione, CAS No. 127658-07-5), 2-(6-amino-purin-9-yl)-ethanol (CAS No 707-99-3), 2′-C-methylcytidine (CAS No 20724-73-6), PSI-6130 (CAS No 817204-33-4), gemcitabine (CAS No 95058-81-4), 2′-chloro-2′-deoxy-2′-fluorocytidine (CAS No 1786426-19-4), 2′,2′-dichloro-2′-deoxycytidine (CAS No 1703785-65-2), 2′-C-methylcytidine (CAS No 20724-73-6), PSI-6130 (CAS No 817204-33-4), lamivudine (3TC, CAS No 134678-17-4), emtricitabine (CAS No 143491-57-0), 2′-deoxyadenosine (CAS No 958-09-8), 2′-deoxy-β-L-adenosine (CAS No 14365-45-8), 2′-deoxy-4′-C-ethynyl-2-fluoroadenosine (CAS No 865363-93-5), didanosine (CAS No 69655-05-6), entecavir (CAS No 209216-23-9), FMCA (CAS No 1307273-70-6), dioxolane-G (DOG, CAS No 145514-01-8), β-D-2′-deoxy-2′-(R)-fluoro-2′-β-C-methylguanosine (CAS No 817204-45-8), abacavir (ABC, CAS No 136470-78-5), dioxolane-A (DOA, CAS #145514-02-9), [(2R,4R)-4-(6-cyclopropylamino-purin-9-yl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-methanol (CAS No 1446751-04-7), amdoxovir (AMDX, CAS No 145514-04-1), (R)-1-(6-amino-purin-9-yl)-propan-2-ol (CAS No 14047-28-0), and [(2S,5R)-5-(6-amino-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydro-furan-2-yl]-methanol. Macroheterocyclic nucleoside derivative and its analogue of the general formula 1 or general formula 2, a stereoisomer, isotope-enriched analogue, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline or polymorphic form thereof, wherein: Ar is aryl or hetaryl; R 1 and R 2 are not necessarily the same substituents selected from H, F, Cl, CH 3 , OH; R 3 is H or CH 3 ; X is oxygen or ethanediyl-1,1 (C═CH 2 ); Y is CH(R 4 )(CH 2 ) k , CH(R 4 )(CH 2 ) m C(O)O(CH 2 ) n ; R 4 is H or CH 3 ; k has a value from zero to six; m has a value from zero to two; n has a value of one to four; Q is a radical selected from Q1-Q4; wherein: R 5 is the substituent selected from H, F, Cl, CH 3 , OH; the arrow (→) indicates the location, joined by Q1-Q4.

  核苷和核苷酸（核苷（t）酸）已经在临床上使用了近50年，已成为治疗病毒感染或癌症患者的治疗基石。过去十年批准了几种额外的药物，表明这个家族仍然具有强大的潜力。因此，核苷（t）酸作为有前途的化疗药物具有很大的吸引力，包括：2'-脱氧-L-尿苷（CAS号31501-19-6）、2'-脱氧-D-尿苷（CAS号951-78-0）、替比夫定（CAS号3424-98-4）、阿司匹林（AZT，CAS号30516-87-1）、三氟胸苷（CAS号70-00-8）、克雷胸苷（CAS号163252-36-6）、PSI-6206（CAS号863329-66-2）、2'-(5)-2'-氯-2'-脱氧-2'-氟尿苷（CAS号1673560-41-2）、ND06954（CAS号114248-23-6）、司他夫定（CAS号3056-17-5）、5-乙炔基司他夫定（费司那韦，CAS号634907-30-5）、托西他滨（CAS号40093-94-5）、（-）-β-D-(2R,4R)-二氧杂环己嘧啶（DOT，1-((2R,4R)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环己-4-基)-5-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，CAS号127658-07-5）、2-(6-氨基嘌呤-9-基)-乙醇（CAS号707-99-3）、2'-C-甲基胞苷（CAS号20724-73-6）、PSI-6130（CAS号817204-33-4）、吉西他滨（CAS号95058-81-4）、2'-氯-2'-脱氧-2'-氟胞苷（CAS号1786426-19-4）、2',2'-二氯-2'-脱氧胞苷（CAS号1703785-65-2）、2'-C-甲基胞苷（CAS号 ）、PSI-6130（CAS号 ）、拉米夫定（3TC，CAS号134678-17-4）、恩替卡韦（CAS号143491-57-0）、2'-脱氧腺苷（CAS号958-09-8）、2'-脱氧-β-L-腺苷（CAS号14365-45-8）、2'-脱氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷（CAS号865363-93-5）、地达诺辛（CAS号69655-05-6）、恩替卡韦（CAS号209216-23-9）、FMCA（CAS号1307273-70-6）、二氧杂环己胞苷（DOG，CAS号145514-01-8）、β-D-2'-脱氧-2'-(R)-氟-2'-β-C-甲基鸟苷（CAS号817204-45-8）、阿巴卡韦（ABC，CAS号136470-78-5）、二氧杂环己-A（DOA，CAS号145514-02-9）、[(2R,4R)-4-(6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-[1,3]二氧杂环己-2-基]-甲醇（CAS号1446751-04-7）、阿姆多氧韦（AMDX，CAS号145514-04-1）、(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-丙醇（CAS号14047-28-0）、和[(2S,5R)-5-(6-氨基嘌呤-9-基)-4-氟-2,5-二氢呋喃-2-基]-甲醇。 宏环核苷衍生物及其一般式1或一般式2的类似物，立体异构体，同位素富集类似物，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，或其结晶或多形式， 其中： Ar是芳基或杂芳基； R 1 和R 2 不一定相同，选自H，F，Cl，CH 3 ，OH的取代基； R 3 是H或CH 3 ； X是氧或乙烯二基-1,1（C═CH 2 ）； Y是CH(R 4 )(CH 2 ) k ，CH(R 4 )(CH 2 ) m C(O)O(CH 2 ) n ； R 4 是H或CH 3 ； k的值从零到六； m的值从零到二； n的值从一到四； Q是从Q1-Q4中选择的基团； 其中：R 5 是选自H，F，Cl，CH 3 ，OH的取代基； 箭头（→）表示位置，由Q1-Q4连接。
• THIONUCLEOSIDE DERIVATIVE OR SALT THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
  申请人：FUJIFILM Corporation

  公开号：US20170233429A1

  公开（公告）日：2017-08-17

  Disclosed are a compound and a pharmaceutical composition that exhibit an excellent drug efficacy against a tumor, in particular a tumor which has acquired resistance to gemcitabine. Specifically, provided is a thionucleoside derivative represented by General Formula [1] (in the formula, R 1 represents a hydroxyl group which may be protected, a C 1-20 alkoxy group which may be substituted, or the like; R 2 represents a C 1-20 alkoxy group which may be substituted, a C 3-8 cycloalkoxy group which may be substituted, or the like; and R 3 represents a hydrogen atom or the like); or a salt thereof. Further, provided is a pharmaceutical composition containing such a thionucleoside derivative or a salt thereof.

  揭示了一种化合物和药物组合物，对抗抗对吉西他滨产生耐药性的肿瘤表现出优异的药效。具体来说，提供了一种由通用式[1]表示的硫代核苷衍生物 （在公式中，R1代表可能被保护的羟基、可能被取代的C1-20烷氧基等；R2代表可能被取代的C1-20烷氧基、可能被取代的C3-8环烷氧基等；R3代表氢原子等）或其盐。此外，提供了含有这种硫代核苷衍生物或其盐的药物组合物。
• [EN] NOVEL ANTIVIRAL AND ANTITUMORAL COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ANTIVIRAUX ET ANTITUMORAUX
  申请人：UNIV LEUVEN KATH

  公开号：WO2015158913A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  The present invention relates to novel phosphate-modified nucleosides, such as phosphoramidate nucleosides. The invention also relates to the use of these novel phosphate-modified nucleosides to treat or prevent viral infections and proliferative diseases (such as cancer) and their use to manufacture a medicine to treat or prevent viral infections and proliferative diseases particularly infections with viruses belonging to the HCV family.

  本发明涉及新型磷酸酯修饰核苷，如磷酰胺酸酯核苷。该发明还涉及利用这些新型磷酸酯修饰核苷来治疗或预防病毒感染和增殖性疾病（如癌症），以及它们用于制造用于治疗或预防病毒感染和增殖性疾病，特别是感染HCV家族病毒的药物。
• 核苷磷酸酯/酰胺衍生物及其医药用途
  申请人：北京美倍他药物研究有限公司

  公开号：CN109134568B

  公开（公告）日：2022-11-22

  本发明涉及式I所示的核苷磷酸酯/酰胺衍生物，及其异构体，及其非毒性药学上可接受的盐，及其溶剂合物：式I中，Nu代表如下解结构的核苷残基：R1选自碳原子数1‑5的烷基、碳原子数1‑7的环烷基、或碳原子数1‑8的芳香炕基；R2选自H或碳原子数1‑5的烷基；P原子上取代基的构型为R型或S型。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF GEMCITABINE-[PHENYL(BENZOXY-L-ALANINYL)] PHOSPHATE<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE GEMCITABINE- [PHÉNYL (BENZOXY-L-ALANINYL)] PHOSPHATE
  申请人：NUCANA BIOMED LTD

  公开号：WO2016012781A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  The present invention provides a process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-L-alaninyl)] phosphate of Formula I in high yield and purity.

  本发明提供了一种制备高产率和纯度的苷嘌呤-[苯基(苯甲氧基-L-丙氨酰基)]磷酸盐I的方法。