sarcosine-3-(4-methylbenzoate)-cyclosporin A | 1208986-85-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: sarcosine-3-(4-methylbenzoate)-cyclosporin A
• 英文别名: SMBz-CsA；cyclo[Abu-DL-N(Me)Phe(4-CO2H)-N(Me)Leu-Val-N(Me)Leu-Ala-D-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt(E)]；4-[[(5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,32S)-32-ethyl-29-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,10,14,17,19,22,25,28-nonamethyl-5,11,20,23-tetrakis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-undecaoxo-8,26-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacont-2-yl]methyl]benzoic acid
• CAS: 1208986-85-9
• 化学式: C₇₀H₁₁₇N₁₁O₁₄
• 分子量: 1336.76
• InChiKey: BDULOHBTIWNFDK-ZZZGUGJJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9
• 重原子数：
  95
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  316
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-Fmoc-1,6-己二胺 氢溴酸盐 、 sarcosine-3-(4-methylbenzoate)-cyclosporin A 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以100 mg的产率得到UCL-WOLFSONDD-22035570-Cs3
  参考文献：
  名称：

  Mitochondrial targeting of cyclosporin A enables selective inhibition of cyclophilin-D and enhanced cytoprotection after glucose and oxygen deprivation

  摘要：

  CsA（环孢素 A）是一种疏水性十一肽，可抑制 CyPs（环嗜蛋白），CyPs 是一种 PPI 酶（肽基脯氨酰顺反异构酶）家族。在一些实验模型中，CsA 对瞬时缺血造成的致命细胞损伤提供部分保护；这被认为反映了对 CyP-D 的抑制，CyP-D 是线粒体异构体，可促进线粒体内膜通透性转换孔的形成。为了进一步评估这一点，我们将 CsA 靶向线粒体，使其对细胞中的 CyP-D 具有选择性。这是通过将抑制剂与亲脂性的三苯基膦阳离子共轭来实现的，从而使抑制剂因内膜电位而在线粒体中蓄积。在无细胞系统和 B50 神经母细胞瘤细胞中，新型试剂（而非 CsA 本身）优先抑制 CyP-D 而非线粒体外 CyP-A。在海马神经元中，线粒体靶向明显增强了 CsA 预防缺氧和葡萄糖导致的细胞坏死的能力，但在很大程度上削弱了其抑制谷氨酸诱导的细胞死亡的能力。结论是，CyP-D 在 "能量衰竭 "中具有重要的致病作用，而在谷氨酸兴奋毒性中则没有，在谷氨酸兴奋毒性中，细胞保护主要反映了 CsA 与线粒体外 CyPs 和钙神经蛋白的相互作用。此外，CsA 对不涉及谷氨酸的缺血/再灌注损伤的治疗潜力可能会通过线粒体靶向得到改善。

  DOI：

  10.1042/bj20090332
• 作为产物：
  描述：

  对溴甲基苯甲酸 、 cyclosporin A 在 三甲基氯硅烷 、 lithium diisopropyl amide 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 19.67h， 以27%的产率得到sarcosine-3-(4-methylbenzoate)-cyclosporin A
  参考文献：
  名称：

  Mitochondrial targeting of cyclosporin A enables selective inhibition of cyclophilin-D and enhanced cytoprotection after glucose and oxygen deprivation

  摘要：

  CsA（环孢素 A）是一种疏水性十一肽，可抑制 CyPs（环嗜蛋白），CyPs 是一种 PPI 酶（肽基脯氨酰顺反异构酶）家族。在一些实验模型中，CsA 对瞬时缺血造成的致命细胞损伤提供部分保护；这被认为反映了对 CyP-D 的抑制，CyP-D 是线粒体异构体，可促进线粒体内膜通透性转换孔的形成。为了进一步评估这一点，我们将 CsA 靶向线粒体，使其对细胞中的 CyP-D 具有选择性。这是通过将抑制剂与亲脂性的三苯基膦阳离子共轭来实现的，从而使抑制剂因内膜电位而在线粒体中蓄积。在无细胞系统和 B50 神经母细胞瘤细胞中，新型试剂（而非 CsA 本身）优先抑制 CyP-D 而非线粒体外 CyP-A。在海马神经元中，线粒体靶向明显增强了 CsA 预防缺氧和葡萄糖导致的细胞坏死的能力，但在很大程度上削弱了其抑制谷氨酸诱导的细胞死亡的能力。结论是，CyP-D 在 "能量衰竭 "中具有重要的致病作用，而在谷氨酸兴奋毒性中则没有，在谷氨酸兴奋毒性中，细胞保护主要反映了 CsA 与线粒体外 CyPs 和钙神经蛋白的相互作用。此外，CsA 对不涉及谷氨酸的缺血/再灌注损伤的治疗潜力可能会通过线粒体靶向得到改善。

  DOI：

  10.1042/bj20090332

文献信息

• CYCLOSPORIN CONJUGATES
  申请人：Selwood David

  公开号：US20120157385A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  A conjugate which comprises a cyclosporin moiety of formula (I) linked to one or more mitochondrial targeting groups, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein: A represents or, B represents methyl or ethyl, one Of R 1 and R 1 represents hydrogen and the other represents methyl, R 2 represents ethyl or isopropyl, R 3 represents hydrogen or methyl, and R 4 represents —CH 2 CH(CH 3 )CH 3 , —CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , —CH(CH 3 )CH 3 or —CH(CH 3 )CH 2 CH 3 .
• NON-IMMUNOSUPPRESSIVE CYCLOSPORIN DERIVATIVES AS ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：UCL BUSINESS PLC

  公开号：US20160002299A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  A cyclosporin derivative which is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of a viral infection: wherein: A represents (F(II)) or (F(III)) B represents methyl or ethyl, R 2 represents ethyl or isopropyl, R 4 represents —CH 2 CH(CH 3 )CH 3 , —CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , —CH(CH 3 )CH 3 or —CH(CH 3 )CH 2 CH 3 , and either (a) one of R 1 and R 1* represents hydrogen and the other represents methyl, and R 3 represents —L 3 -G 3 , or (b) one of R 1 and R 1* represents hydrogen and the other represents and R3 represents H, wherein L 1 and L 3 represent a direct bond, a C 1 -C 6 alkylene group or a C 2 -C 6 alkenylene group; and G 1 and G 3 represent a hydrogen atom, a —COOR′ group, or a phenyl moiety which is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from a halogen atom, a —COOR′ group, a —CONR′R″ group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group, wherein R′ and R″ are the same or different and represent hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group, provided that (a) G 1 does not represent a hydrogen atom when Li represents a direct bond or methylene, and (b) G 3 does not represent a hydrogen atom when L 3 represents a direct bond or methylene.