O-[1-(methanesulfonyl)-7-azido-2-heptyl]-N-[4-(diethylcarboxamido)phenyl]-N-chloromethyl carbamate | 1346434-63-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: O-[1-(methanesulfonyl)-7-azido-2-heptyl]-N-[4-(diethylcarboxamido)phenyl]-N-chloromethyl carbamate
• 英文别名: O-[1-(methanesulfonyl)-7-azido-2-heptyl]-N-[4-(diethylcarboxamido)phenyl]-N-chloromethylcarbamate
• CAS: 1346434-63-6
• 化学式: C₂₁H₃₂ClN₅O₅S
• 分子量: 502.035
• InChiKey: RVULNEBIBKSDLB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.59
• 重原子数：
  33.0
• 可旋转键数：
  14.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  132.75
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  O-[1-(methanesulfonyl)-7-azido-2-heptyl]-N-[4-(diethylcarboxamido)phenyl]-N-chloromethyl carbamate 在 吡啶 、 potassium tert-butylate 、 溶剂黄146 、 三甲基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Macromolecular Prodrug That Provides the Irinotecan (CPT-11) Active-Metabolite SN-38 with Ultralong Half-Life, Low C_max , and Low Glucuronide Formation

  摘要：

  We have recently reported a chemical approach for half-life extension that utilizes β-eliminative linkers to attach amine-containing drugs or prodrugs to macromolecules. The linkers release free drug or prodrug over periods ranging from a few hours to over 1 year. We adapted these linkers for use with phenol-containing drugs. Here, we prepared PEG conjugates of the irinotecan (CPT-11) active metabolite SN-38 via a phenyl ether that release the drug with predictable long half-lives. Pharmacokinetic studies in the rat indicate that, in contrast to other SN-38 prodrugs, the slowly released SN-38 shows a very low C(max), is kept above target concentrations for extended periods, and forms very little SN-38 glucuronide (the precursor of enterotoxic SN-38). The low SN-38 glucuronide is attributed to low hepatic uptake of SN-38. These macromolecular prodrugs have unique pharmacokinetic profiles that may translate to less intestinal toxicity and interpatient variability than the SN-38 prodrugs thus far studied.

  DOI：

  10.1021/jm401644v
• 作为产物：
  描述：

  1-(methylsulfonyl)-7-azido-2-heptanol 在 吡啶 、 三甲基氯硅烷 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 25.17h， 生成 O-[1-(methanesulfonyl)-7-azido-2-heptyl]-N-[4-(diethylcarboxamido)phenyl]-N-chloromethyl carbamate
  参考文献：
  名称：

  Macromolecular Prodrug That Provides the Irinotecan (CPT-11) Active-Metabolite SN-38 with Ultralong Half-Life, Low C_max , and Low Glucuronide Formation

  摘要：

  We have recently reported a chemical approach for half-life extension that utilizes β-eliminative linkers to attach amine-containing drugs or prodrugs to macromolecules. The linkers release free drug or prodrug over periods ranging from a few hours to over 1 year. We adapted these linkers for use with phenol-containing drugs. Here, we prepared PEG conjugates of the irinotecan (CPT-11) active metabolite SN-38 via a phenyl ether that release the drug with predictable long half-lives. Pharmacokinetic studies in the rat indicate that, in contrast to other SN-38 prodrugs, the slowly released SN-38 shows a very low C(max), is kept above target concentrations for extended periods, and forms very little SN-38 glucuronide (the precursor of enterotoxic SN-38). The low SN-38 glucuronide is attributed to low hepatic uptake of SN-38. These macromolecular prodrugs have unique pharmacokinetic profiles that may translate to less intestinal toxicity and interpatient variability than the SN-38 prodrugs thus far studied.

  DOI：

  10.1021/jm401644v

文献信息

• [EN] CONTROLLED RELEASE FROM MACROMOLECULAR CONJUGATES<br/>[FR] LIBÉRATION CONTRÔLÉE À PARTIR DE CONJUGUÉS MACROMOLÉCULAIRES
  申请人：PROLYNX LLC

  公开号：WO2011140393A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  The invention relates to conjugates of macromolecular carriers and drugs comprising linkers that release the drug or a prodrug through rate-controlled beta-elimination, and methods of making and using the conjugates.

  这项发明涉及大分子载体和药物的共轭物，包括释放药物或前药的连接剂，通过速率控制的β-消除释放药物，以及制备和使用这些共轭物的方法。
• A Very Long-Acting PARP Inhibitor Suppresses Cancer Cell Growth in DNA Repair-Deficient Tumor Models
  作者：Shaun D. Fontaine、Gary W. Ashley、Peter J. Houghton、Raushan T. Kurmasheva、Morgan Diolaiti、Alan Ashworth、Cody J. Peer、Ryan Nguyen、William D. Figg、Denis R. Beckford-Vera、Daniel V. Santi

  DOI：10.1158/0008-5472.can-20-1741

  日期：2021.2.15

  These findings demonstrate that a single injection of a long-acting prodrug of the PARP inhibitor talazoparib in murine xenografts provides tumor suppression equivalent to a month of daily dosing of talazoparib.

  摘要 PARP 抑制剂已被批准用于治疗有 BRCA1 或 BRCA2 缺陷的癌症。在这项研究中，我们制备并鉴定了一种长效 PARP 抑制剂。通过共价键合到 PEG40kDa 载体上，再通过β-消除性可释放连接体合成了一种 TalazoPARib（TLZ）的大分子原药。在抑制小鼠异种移植中同源重组缺陷肿瘤的生长方面，单次注射 PEG∼TLZ 共轭物与每天口服 30 次 TLZ 同等有效。这些肿瘤包括带有 PALB2 突变的 KT-10 Wilms 肿瘤、BRCA1 缺陷的 MX-1 三阴性乳腺癌和 BRCA2 缺陷的 DLD-1 结肠癌；该原药对带有野生型 BRCA2 的同源 DLD-1 肿瘤没有抑制作用。虽然 PEG∼TLZ 和释放的 TLZ 在小鼠体内的半衰期只有 1 天，但单次安全有效剂量的原药释放的 TLZ 暴露量超过了一个月内每天口服 TLZ 的暴露量。μPET/CT 成像显示，PEG∼TLZ 的 89Zr 标记替代物在 MX-1 BRCA1 缺失型肿瘤中的摄取量高且保留时间长。这些数据表明，该原药的长效抗肿瘤作用是由其较长的 t1/2、原药释放的 TLZ 的高暴露量、持续暴露后肿瘤敏感性的增加以及肿瘤蓄积等因素共同作用的结果。利用TLZ在人体中的药代动力学参数，我们设计了一种长效PEG∼TLZ，其疗效可能优于每日口服的TLZ，可用于治疗不能耐受口服药物的对PARP抑制剂敏感的癌症。 意义重大： 这些研究结果表明，在小鼠异种移植中注射一次PARP抑制剂talazoPARib的长效原药，其抑制肿瘤的效果相当于每天服用一个月的talazoPARib。