3-(2-氨基-5-苯并恶唑基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺 | 1224844-38-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并恶唑类
• 中文名称: 3-(2-氨基-5-苯并恶唑基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
• 英文名称: INK128
• 英文别名: sapanisertib；MLN0128；TAK-228；3-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-yl)-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；3-(2-amino-5-benzoxazolyl)-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine；5-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1,3-benzoxazol-2-amine
• CAS: 1224844-38-5
• 化学式: C₁₅H₁₅N₇O
• 分子量: 309.33
• InChiKey: GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  270-272°C (dec.)
• 沸点：
  598.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.64
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

INK 128 (MLN0128) 是一种有效的、选择性的 mTOR 抑制剂，IC50 值为 1 nM；对 I 型 PI3K 亚型的作用效果低 200 倍以上。与雷帕霉素相比，INK 128 更优先抑制 mTORC1/2，并且对促进侵袭的基因敏感。该药物处于一期临床阶段。

体外研究

INK 128 在细胞试验中表现出对 mTOR 酶的高度抑制活性，并对 PI3K 激酶的选择性超过了 100 倍。作为 mTORC1/2 抑制剂，它抑制了 TORC1 的下游底物 S6 和 4EBP1 的磷酸化。此外，INK 128 还能够有效抑制雷帕霉素和泛 PI3K 抑制剂耐受的细胞株。

体内研究

在 ZR-75-1 乳腺癌异种移植模型中，口服给药 INK 128（0.3 mg/kg/day）表现出显著的肿瘤生长抑制效果。在多种移植瘤模型中，每日口服给药 INK 128 能够有效抑制血管生成和肿瘤生长。

生物活性

Sapanisertib (MLN0128, INK 128, TAK-228) 是一种有效的、选择性的 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 值为 1 nM；对 I 型 PI3K 亚型的作用效果低 200 倍以上。与雷帕霉素相比，Sapanisertib 更优先抑制 mTORC1/2，并且对促进侵袭的基因敏感。该药物处于一期临床阶段。

靶点

目标	值
mTOR (无细胞试验)	1.4 nM(Ki)
PI3Kα (无细胞试验)	219 nM
PI3Kγ (无细胞试验)	221 nM
PI3Kδ (无细胞试验)	230 nM

体外研究

INK 128 表现出对 mTOR 酶的抑制活性，并对 PI3K 激酶的选择性超过了 100 倍。作为 mTORC1/2 抑制剂，它抑制了 TORC1 的下游底物 S6 和 4EBP1 的磷酸化。此外，INK 128 还能够有效抑制雷帕霉素和泛 PI3K 抑制剂耐受的细胞株。

体内研究

在 ZR-75-1 乳腺癌异种移植模型中，口服给药 INK 128（0.3 mg/kg/day）表现出显著的肿瘤生长抑制效果。在多种移植瘤模型中，每日口服给药 INK 128 能够有效抑制血管生成和肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(2-氨基-5-苯并恶唑基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺 、 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以8 mg的产率得到
  参考文献：
  名称：

  用于表达 PD-L1 的癌细胞生物正交治疗诊断的靶向分子构建体

  摘要：

  肿瘤过度表达的癌蛋白的分子靶向可以提高抗癌疗法的选择性和耐受性。免疫抑制性膜蛋白程序性死亡配体 1 (PD-L1) 在某些肿瘤类型中高度表达，它可以掩盖恶性细胞，使其不被 T 细胞识别，并为癌症的生长和扩散创造最佳环境。我们在此报告了一种配体-四嗪缀合物 ( LTzC )，其配备有 PD-L1 小分子抑制剂，可选择性靶向表达 PD-L1 的癌细胞并抑制 PD-L1 功能，并与四嗪模块和硫辛酰基缀合以纳入生物正交反应性和氧化应激增强剂进入构建体。通过将LTzC与成像探针配对，我们建立了一个“跟踪和标签”系统，用于使用点击化学在活细胞表面和细胞内选择性标记 PD-L1。我们通过点击释放激活前药和选择性杀死表达 PD-L1 的乳腺癌细胞，进一步证明了LTzC的特异性和多功能性，从而提供了一种新的多模式方法来“跟踪和治疗”具有能力的恶性细胞。逃避免疫系统。

  DOI：

  10.1021/jacsau.2c00328
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.75h， 生成 3-(2-氨基-5-苯并恶唑基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
  参考文献：
  名称：

  Impact of Minor Structural Modifications on Properties of a Series of mTOR Inhibitors

  摘要：

  Minor structural modifications-sometimes single atom changes-can have a dramatic impact on the properties of compounds. This is illustrated here on structures related to known mTOR inhibitor Sapanisertib. Subtle changes in the hinge binder lead to strikingly different overall profiles with changes in physical properties, metabolism, and kinase selectivity.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00401

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• [EN] COMBINATION OF KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMBINAISON D'INHIBITEURS DE KINASE ET SES UTILISATIONS
  申请人：INTELLIKINE LLC

  公开号：WO2014151147A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The present invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In another aspect, the invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In yet another aspect, a method of inhibiting phosphorylation of both Akt (S473) and Akt (T308) in a cell is set forth. The present invention also provides a pharmaceutical kit effective for treating a disease condition associated with PI3 -kinase α and/or mTOR in a subject.

  本发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。另一方面，该发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。在另一个方面，提出了一种抑制细胞内Akt（S473）和Akt（T308）磷酸化的方法。本发明还提供了一种有效治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的药物套装。
• [EN] NOVEL ULK1 INHIBITORS AND METHODS USING SAME<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS D'ULK 1 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：SALK INST FOR BIOLOGICAL STUDI

  公开号：WO2016033100A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  In certain aspects, the invention provides a method for treating a disease or condition in a subject, the method comprising co-administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of at least one ULK1-inhibiting pyrimidine, and a therapeutically effective amount of an mTOR inhibitor.

  在某些方面，该发明提供了一种治疗受试者疾病或病况的方法，该方法包括向需要的受试者联合给予至少一种ULK1抑制嘧啶的治疗有效量，以及mTOR抑制剂的治疗有效量。
• COMBINATION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
  申请人：Liu Yi

  公开号：US20140357651A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  The present invention provides for methods and pharmaceutical compositions for treating proliferative disorders. In one aspect, the method comprises administration of two cell-cycle suppressors having a synergistic effect. In another aspect, two cell-cycle suppressors having a synergistic effect are provided in a pharmaceutical composition.

  本发明提供了用于治疗增殖性疾病的方法和药物组合物。在一个方面，该方法包括给予具有协同作用的两种细胞周期抑制剂。在另一个方面，一种药物组合物中提供了具有协同作用的两种细胞周期抑制剂。
• [EN] KINASE INHIBITOR POLYMORPHS<br/>[FR] POLYMORPHES D'INHIBITEUR DE KINASE
  申请人：INTELLIKINE LLC

  公开号：WO2013023184A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  Polymorphs, hydrates, and solvates of chemical compounds that modulate kinase activity, including mTOR activity, and chemical compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including mTOR activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性，包括 mTOR 活性的化学化合物的多型体、水合物和溶剂合物，以及与激酶活性相关的疾病和状况的化学化合物、制药组合物和治疗方法。