马赛替尼 | 790299-79-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 马赛替尼
• 中文别名: 马赛替尼（Masitinib）；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基]氨基]苯基]苯甲酰胺；马赛替尼(Masitinib)
• 英文名称: masitinib
• 英文别名: 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)amino]phenyl]benzamide；N-(4-methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino)phenyl)-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzamide；4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-(pyridin-3-yl)thiazol-2-ylamino)phenyl]benzamide；4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamide；4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3ylthiazol-2-ylamino)phenyl]benzamide
• CAS: 790299-79-5
• 化学式: C₂₈H₃₀N₆OS
• 分子量: 498.652
• InChiKey: WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  90-95°C
• 密度：
  1.280±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、二氯甲烷（微溶）、DMSO（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

药理作用

Masitinib，又称甲磺酸马赛替尼，是AB科学研发的一种治疗多发性骨髓瘤、胃肠道间质瘤和前列腺癌的血小板衍生生长因子α/β受体酪氨酸激酶抑制剂。

该药分别在2009年和2015年获得FDA治疗胰腺癌和ALS孤儿药资格。2016年8月8日，Masitinib还获得了EMA孤儿药资格。

马赛替尼是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制某些激酶，靶向免疫重要细胞肥大细胞和巨噬细胞。基于其独特的作用机制，马赛替尼可以被开发为适用于肿瘤、炎性疾病和某些中枢神经系统疾病的药物。

在肿瘤学中，由于其免疫疗法效果，Masitinib可能影响肿瘤患者的生存期（单独或与化疗结合）。通过作用于肥大细胞和小胶质细胞，并因而抑制炎症过程的激活，马赛替尼能对与某些炎性、中枢神经系统疾病和这些疾病的退变相关的症状有效。

生物活性

Masitinib (AB1010)是一种新型Kit和PDGFRα/β抑制剂，IC50分别为200 nM和540 nM/800 nM。然而，对ABL和c-Fms的抑制作用较弱。该药物正在进行Phase 3研究。

体外研究

在Masitinib浓度≤500 nM时，其为ATP竞争性抑制剂，并有效抑制重组PDGFR、胞内激酶Lyn以及FGFR 3。然而，对ABL和c-Fms的抑制作用较弱。Masitinib在脱颗粒、细胞因子产生和骨髓肥大细胞迁移等方面表现出更强的效果，优于伊马替尼。在表达人类野生型KIT的Ba/F3细胞中，Masitinib能够抑制SCF诱导的细胞增殖（IC50为150 nM），而对IL-3刺激的增殖则表现为>10 µM的IC50值。在表达PDGFR-α的Ba/F3细胞中，Masitinib能够抑制PDGF-BB刺激的增殖和PDGFR-α酪氨酸磷酸化作用（IC50为300 nM）。此外，Masitinib还能够抑制肥大细胞瘤细胞系和BMMC中的刺激的人类KIT酪氨酸磷酸化。在Ba/F3细胞中，Masitinib能抑制KIT获得的功能突变，包括V559D突变和Δ27鼠突变（IC50分别为3 nM和5 nM）。此外，Masitinib还能够抑制肥大细胞瘤细胞系HMC-1α155和FMA3的增殖（IC50分别为10 nM和30 nM），并说明其在原代和转移ISS细胞系中的应用潜力。

体内研究

30 mg/kg Masitinib作用于表达Δ27的Ba/F3移植瘤模型，能够抑制肿瘤生长并提高培养基存活时间。每天口服12.5 mg/kg Masitinib可提高总体TTP（随时间增长的肿瘤）。Masitinib与gemcitabine联用时表现出协同作用，能够抑制抗gemcitabine细胞系Mia Paca2和Panc1的增殖。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马赛替尼 、 甲烷磺酸 以 甲醇 为溶剂， 反应 13.0h， 以8.5 g的产率得到4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基]氨基]苯基]-甲基磺酰基苯胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORM OF MASITINIB
  [FR] FORME CRISTALLINE DE MASITINIB

  摘要：

  本发明涉及马西替尼甲磺酸盐的多晶型形式，其制备过程，包含它的制药组合物及其医学用途。

  公开号：

  WO2018177854A1
• 作为产物：
  描述：

  3-(2-溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐 在 三甲基铝 、 potassium hydrogencarbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 27.5h， 生成 马赛替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] USE OF C-KIT INHIBITORS FOR TREATING TYPE II DIABETES
  [FR] UTILISATION D'INHIBITEURS DE C-KIT POUR LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE II

  摘要：

  公开号：

  WO2005016323A3

文献信息

• [EN] 2-(3-AMINOARYL)AMINO-4-ARYL-THIAZOLES AND THEIR USE AS C-KIT INHIBITORS<br/>[FR] 2-(3-AMINOARYL)AMINO-4-ARYL-THIAZOLES ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE INHIBITEURS DE C-KIT
  申请人：AB SCIENCE

  公开号：WO2004014903A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  The present invention relates to novel compounds selected from 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles of formula (I) that selectively modulate, regulate, and/or inhibit signal transductions mediated by certain native and/or mutant tyrosine kinases implicated in a variety of human and animal diseases such as cell proliferative, metabolic, allergic, and degenerative disorders. More particularly, these compounds are potent and selective c-kit inhibitors.

  本发明涉及从式（I）的2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基噻唑中选择的新化合物，该化合物能选择性地调节、调控和/或抑制由某些参与多种人类和动物疾病的一些天然和/或突变酪氨酸激酶介导的信号传导，如细胞增殖、代谢、过敏和变性障碍。更具体地说，这些化合物是有效且选择性的c-kit抑制剂。
• Use of c-kit inhibitors for treating type II diabetes
  申请人：Moussy Alain

  公开号：US20070032521A1

  公开（公告）日：2007-02-08

  The present invention relates to a method for treating type II diabetes, comprising administering a compound capable of depleting mast cells to a human in need of such treatment. Such compounds can be chosen from non-toxic, selective and potent c-kit inhibitors.

  本发明涉及一种治疗II型糖尿病的方法，包括向需要此类治疗的人类施用能够消耗肥大细胞的化合物。这些化合物可以选择来自非毒性、选择性和有效的c-kit抑制剂。
• [EN] USE OF TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR TREATING CEREBRAL ISCHEMIA<br/>[FR] UTILISATION D'INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE POUR LE TRAITEMENT DE L'ISCHEMIE CEREBRALE
  申请人：AB SCIENCE

  公开号：WO2004096225A2

  公开（公告）日：2004-11-11

  The present invention relates to a method for treating cerebral ischemia, comprising administering a compound capable of depleting mast cells or a compound inhibiting mast cells degranulation to a human in need of such treatment. Such compounds can be chosen from tyrosine kinase inhibitors and more particularly non-toxic, selective and potent c-kit inhibitors. Preferably, said inhibitor is unable to promote death of IL-3 dependent cells cultured in presence of IL-3. Preferred compounds are 2-(3-amino)arylamino-4-aryl-thiazoles or 4-(4-methylpiperazine-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridine-3-yl)pyrimidine-2­ylamino)phenyl]benzamide(imatinib).

  本发明涉及一种治疗脑缺血的方法，包括向需要此类治疗的人类患者给予能够耗竭肥大细胞或抑制肥大细胞去颗粒化的化合物。此类化合物可以选自酪氨酸激酶抑制剂，尤其是无毒、选择性和有效的c-kit抑制剂。首选的抑制剂不能促进在IL-3存在的情况下培养的依赖于IL-3的细胞死亡。首选化合物是2-(3-氨基)芳基氨基-4-芳基噻唑或4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺（伊马替尼）。
• Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia
  申请人：Kinet Jean-Pierre

  公开号：US20070191267A1

  公开（公告）日：2007-08-16

  The present invention relates to a method for treating cerebral ischemia, comprising administering a compound capable of depleting mast cells or a compound inhibiting mast cells degranulation to a human in need of such treatment. Such compounds can be chosen from tyrosine kinase inhibitors and more particularly non-toxic, selective and potent c-kit inhibitors. Preferably, said inhibitor is unable to promote death of IL-3 dependent cells cultured in presence of IL-3.

  本发明涉及一种治疗脑缺血的方法，包括向需要此类治疗的人类患者给予能够耗竭肥大细胞或抑制肥大细胞脱颗粒的化合物。这些化合物可以选择酪氨酸激酶抑制剂，特别是无毒、选择性和有效的c-kit抑制剂。优选地，所述抑制剂不能促进在IL-3存在的情况下培养的IL-3依赖性细胞的死亡。
• COMBINATIONS OF AN FGFR INHIBITOR AND AN IGF1R INHIBITOR
  申请人：Astex Therapeutics Ltd

  公开号：US20170100406A1

  公开（公告）日：2017-04-13

  The invention relates to a combination of a FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor. The combination is for use in the treatment of a proliferative disorder, in particular for the treatment of cancer. The FGFR inhibitor and the IGFR inhibitor can be administered simultaneously, separately or sequentially. The invention further relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a combination according to the invention.

  本发明涉及一种FGFR抑制剂和IGF1R抑制剂的组合。该组合用于治疗增生性疾病，特别是用于治疗癌症。FGFR抑制剂和IGFR抑制剂可以同时、分开或顺序给药。本发明还涉及一种制药组合物，包括一种药学上可接受的载体和本发明的组合物。