莫博替尼/TAK-788 | 1847461-43-1

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 莫博替尼/TAK-788
• 中文别名: TAK-788游离碱；莫博替尼TAK788(AP32788)游离
• 英文名称: mobocertinib
• 英文别名: isopropyl 2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate；TAK-788；AP-32788；Mobocertinib；propan-2-yl 2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-2-methoxy-5-(prop-2-enoylamino)anilino]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 1847461-43-1
• 化学式: C₃₂H₃₉N₇O₄
• 分子量: 585.706
• InChiKey: AZSRSNUQCUDCGG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMF：10mg/mL，DMF：PBS（pH 7.2）（1：8）：0.11mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件为：2-8°C，惰性气体保护，避光保存。

制备方法与用途

简介

莫博替尼，英文缩写TAK-788，是一种新一代强效选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2023年1月11日，该药物在国内获批用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

生物活性

非临床研究显示，莫博替尼具有对抗EGFR从头突变（包括EGFR外显子20插入和获得性耐药突变T790M）的抗肿瘤活性。

临床研究

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85%。基因研究表明，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的染色体重组是关键的驱动因素。大约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排。

用法用量

莫博替尼为口服药物，方便快捷且无需长期注射，避免了患者的不适感。推荐剂量为160mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。应尽量每天在同一时间服用。如漏服超过当日服药时间6小时以上或服药后呕吐，则不需补服，下次按原间隔时间继续服药。总生存期达24个月，且安全性良好。

不良反应

常见的副作用包括腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。其他不良反应（>2%）还包括淋巴细胞减少、淀粉酶升高、脂肪酶增高、钾含量降低、血红蛋白降低、肌酐升高和镁含量降低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  莫博替尼/TAK-788 在 硫酸 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以68%的产率得到isopropyl 2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl) (methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate sulfate
  参考文献：
  名称：

  WO2019222093A5

  摘要：

  公开号：

  WO2019222093A5
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯 在 aluminum (III) chloride 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 异丙醇 为溶剂， 90.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 7.0h， 生成 莫博替尼/TAK-788
  参考文献：
  名称：

  用野生型保留抑制剂对表皮生长因子受体靶向外显子 20 插入突变的洞察

  摘要：

  尽管表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂具有临床疗效，但一部分非小细胞肺癌患者在 EGFR 和 Her2 的外显子 20 中显示插入突变，治疗选择有限。在这里，我们介绍了基于 1 H -pyrrolo [2,3- b的新型共价抑制剂 LDC8201 和 LDC0496 的开发和表征。]吡啶支架。它们表现出对 EGFR 和 Her2 外显子 20 插入突变的强烈抑制效力，以及对野生型 EGFR 和激酶组内的选择性。具有抑制剂和生化和细胞靶向活性的复杂晶体结构证明了它们有利的结合特性。最终，我们在 LDC8201 治疗期间观察到移植了患者来源的 EGFR-H773_V774insNPH 突变细胞的小鼠的肿瘤缩小。总之，这些结果突出了共价吡咯并吡啶作为靶向外显子20插入突变抑制剂的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02080

文献信息

• [EN] HETEROARYL COMPOUNDS FOR KINASE INHIBITION<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLE D'INHIBITION DE LA KINASE
  申请人：ARIAD PHARMA INC

  公开号：WO2015195228A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including mutant EGFR and mutant HER2 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including mutant EGFRand mutant HER2 activity, are described herein.

  调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括突变的EGFR和突变的HER2激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的治疗方法、化合物、药物组合物，包括突变的EGFR和突变的HER2活性，均在本文中描述。
• 激酶抑制剂的晶型及其制备方法和用途
  申请人：罗赟

  公开号：CN110776495A

  公开（公告）日：2020-02-11

  本发明公开了式(I)所示化合物的晶型及其制备方法，以及含有这些晶型的药物组合化合物用于治疗癌症的药物生产的用途。
• PRODUCTION PROCESS OF 2-CHLORO-4-HETEROARYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP3778584A1

  公开（公告）日：2021-02-17

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including mutant EGFR and mutant HER2 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including mutant EGFRand mutant HER2 activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性（包括突变型表皮生长因子受体和突变型 HER2 激酶活性）的化合物和药物组合物，以及治疗与激酶活性（包括突变型表皮生长因子受体和突变型 HER2 活性）相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。
• Heteroaryl compounds for kinase inhibition
  申请人：ARIAD PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US10227342B2

  公开（公告）日：2019-03-12

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including mutant EGFR and mutant HER2 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including mutant EGFR and mutant HER2 activity, are described herein.

  本文描述了调节激酶活性（包括突变表皮生长因子受体和突变 HER2 激酶活性）的化合物和药物组合物，以及治疗与激酶活性（包括突变表皮生长因子受体和突变 HER2 活性）相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。
• 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法
  申请人：上海天慈生物谷生物工程有限公司

  公开号：CN116987065A

  公开（公告）日：2023-11-03

  本发明提供了一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括如下步骤：以式Ⅶ化合物、式Ⅵ化合物、丙烯酸、式Ⅱ化合物为原料，经过胺化反应、氢化反应、缩合反应、酸解反应、胺化反应，得到式Ⅰ化合物莫博替尼。本发明的制备方法反应条件温和、处理简便、环境友好、成本低，适宜工业化大生产。