(S)-(S)-1-((2S,3S)-3-(hex-5-yn-1-yl)-4-oxooxetan-2-yl)tridecan-2-yl 2-formamido-4-methylpentanoate | 1204938-96-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-(S)-1-((2S,3S)-3-(hex-5-yn-1-yl)-4-oxooxetan-2-yl)tridecan-2-yl 2-formamido-4-methylpentanoate
• 英文别名: [(2S)-1-[(2S,3S)-3-hex-5-ynyl-4-oxooxetan-2-yl]tridecan-2-yl] (2S)-2-formamido-4-methylpentanoate
• CAS: 1204938-96-4
• 化学式: C₂₉H₄₉NO₅
• 分子量: 491.712
• InChiKey: YHKLBWUOXJBAIG-FWEHEUNISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.9
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  22
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  81.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-(S)-1-((2S,3S)-3-(hex-5-yn-1-yl)-4-oxooxetan-2-yl)tridecan-2-yl 2-formamido-4-methylpentanoate 、 在 抗坏血酸 、 copper(II) sulfate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以31%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  基于活性的探针的开发和计算机模拟设计揭示了脑中二酰基甘油脂肪酶α的高度选择性抑制剂

  摘要：

  一种模型方法：提出了一种策略，该策略结合了基于知识的计算机设计方法和新的基于活动的探针（ABP）的开发，用于检测内源性二酰基甘油脂肪酶-α（DAGL-α）。这种方法可以快速鉴定出在脑蛋白质组中具有高选择性的新型DAGL-α抑制剂。ABPP =基于活性的蛋白质谱。

  DOI：

  10.1002/anie.201306295
• 作为产物：
  描述：

  8-(三甲基甲硅烷基)-辛-7-炔酸 在 2,6-二甲基吡啶 、 草酰氯 、 silver nitrate 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 zinc(II) chloride 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 生成 (S)-(S)-1-((2S,3S)-3-(hex-5-yn-1-yl)-4-oxooxetan-2-yl)tridecan-2-yl 2-formamido-4-methylpentanoate
  参考文献：
  名称：

  基于寄生虫的筛选和蛋白质组分析揭示了FDA批准的药物Orlistat，它是潜在的抗布鲁氏锥虫病药物[]

  摘要：

  布氏锥虫是引起非洲人昏睡病和牲畜长假名的寄生虫，是由采采蝇传播的。由于缺乏疫苗和有效药物，迫切需要开发针对非洲锥虫病的新药。奥利司他（也称为四氢脂肪抑制素或THL）是FDA批准的抗肥胖药，主要针对胃肠道内的胰腺和胃脂肪酶。它显示了针对肿瘤，分枝杆菌和寄生虫的潜在活性。在此，我们报道了一组扩展的奥利司他样化合物的合成和评估，其中一些化合物在布鲁氏菌的血流形式（BSF）和前环形式（PCF）中均显示出强效的锥虫杀虫活性。。随后进行了原位基于寄生虫的蛋白质组分析，以阐明这两种形式药物的潜在细胞靶标。通过在大肠杆菌裂解物中重组表达的酶的标记，进一步验证了一些新近鉴定出的靶标。用选定的化合物进行了生物成像实验，以研究布鲁氏杆菌中药物对细胞的吸收。结果表明，奥利司他比布鲁氏菌的PCF更有效地被BSF吸收。并且对BSF和PCF细胞中的线粒体，糖体和内质网的形态具有明显的影响。这些结果支持了奥利司他对这些细

  DOI：

  10.1002/chem.201200482

文献信息

• Highly Selective, Reversible Inhibitor Identified by Comparative Chemoproteomics Modulates Diacylglycerol Lipase Activity in Neurons
  作者：Marc P. Baggelaar、Pascal J. P. Chameau、Vasudev Kantae、Jessica Hummel、Ku-Lung Hsu、Freek Janssen、Tom van der Wel、Marjolein Soethoudt、Hui Deng、Hans den Dulk、Marco Allarà、Bogdan I. Florea、Vincenzo Di Marzo、Wytse J. Wadman、Chris G. Kruse、Herman S. Overkleeft、Thomas Hankemeier、Taco R. Werkman、Benjamin F. Cravatt、Mario van der Stelt

  DOI：10.1021/jacs.5b04883

  日期：2015.7.15

  characterize the selectivity of the inhibitor in complex proteomes. Key to the success of this approach is the use of comparative and competitive activity-based proteome profiling (ABPP), in which broad-spectrum and tailor-made activity-based probes are combined to report on the inhibition of a protein family in its native environment. Competitive ABPP with broad-spectrum fluorophosphonate-based probes and specific

  二酰基甘油脂肪酶 (DAGL)-α 和 -β 是负责内源性大麻素 2-花生四烯酸甘油 (2-AG) 生物合成的酶。需要选择性和可逆抑制剂来以急性和时间方式研究神经元细胞中 DAGL 的功能，但目前缺乏它们。在这里，我们描述了使用结构引导和化学蛋白质组学策略来表征抑制剂在复杂蛋白质组中的选择性的高选择性 DAGL 抑制剂的鉴定。这种方法成功的关键是使用基于比较和竞争性活性的蛋白质组分析 (ABPP)，其中结合了广谱和定制的基于活性的探针来报告蛋白质家族对其天然蛋白家族的抑制作用。环境。具有广谱氟膦酸盐探针和特异性 β-内酯探针的竞争性 ABPP 导致发现 α-酮杂环 LEI105 作为一种有效、高选择性和可逆的双重 DAGL-α/DAGL-β 抑制剂。LEI105 不影响参与内源性大麻素代谢的其他酶，包括含有去水解酶结构域的蛋白质 6、含有去水解酶结构域的蛋白质 12、单酰基甘油脂肪酶和脂肪酸酰胺水解酶，并且不显示对大麻素
• Activity-Based Proteome Profiling of Potential Cellular Targets of Orlistat − An FDA-Approved Drug with Anti-Tumor Activities
  作者：Peng-Yu Yang、Kai Liu、Mun Hong Ngai、Martin J. Lear、Markus R. Wenk、Shao Q. Yao

  DOI：10.1021/ja907716f

  日期：2010.1.20

  Orlistat, or tetrahydrolipstatin (THL), is an FDA-approved antiobesity drug with potential antitumor activities. Cellular off-targets and potential side effects of Orlistat in cancer therapies, however, have not been extensively explored thus far. In this study, we report the total of synthesis of THL-like protein-reactive probes, in which extremely conservative modifications (i.e., an alkyne handle) were introduced in the parental THL structure to maintain the native biological properties of Orlistat, while providing the necessary functionality for target identification via the bio-orthogonal click chemistry. With these natural productlike, cell-permeable probes, we were able to demonstrate, for the first time, this chemical proteomic approach is suitable for the identification of previously unknown cellular targets of Orlistat. In addition to the expected fatty acid synthase (FAS), we identified a total of eight new targets, some of which were further validated by experiments including Western blotting, recombinant protein expression, and site-directed mutagenesis. Our findings have important implications in the consideration of Orlistat as a potential anticancer drug at its early stages of development for cancer therapy. Our strategy should be broadly useful for off-target identification against quite a number of existing drugs and/or candidates, which are also covalent modifiers of their biological targets.