莱莫维韦 | 917389-32-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 莱莫维韦
• 中文别名: 莱特莫韦
• 英文名称: letermovir
• 英文别名: (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-yl]-3-(2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-yl}acetic acid；(S)-2-(8-fluoro-3-(2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-4-yl)acetic acid；2-[(4S)-8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-quinazolin-4-yl]acetic acid
• CAS: 917389-32-3
• 化学式: C₂₉H₂₈F₄N₄O₄
• 分子量: 572.559
• InChiKey: FWYSMLBETOMXAG-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  706.5±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥57.3 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  77.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

Letermovir 经过 UGT1A1/1A3 [FDA 标签] 发生轻微的代谢。

Letermovir undergoes a minor degree of metabolism through UGT1A1/1A3 [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大型的预注册临床试验中，造血干细胞移植后，接受勒特莫维（Letermovir）治疗的患者中，ALT升高发生了18.5%，而接受安慰剂的患者中发生了21.9%，并且ALT水平升高至超过5倍ULN的比例分别为3.5%和1.6%。ALT升高通常是暂时的、轻微且无症状的。重新挑战后血清ALT再次升高的案例已有报道。在上市前的研究中，有0.5%的受试者出现了黄疸和肝损伤，但在造血干细胞移植的情况下，所有患者都存在其他更可能导致肝损伤的原因，没有一例可以确信归因于勒特莫维治疗。自从勒特莫维获得批准并广泛可用以来，没有报道过与其使用相关的临床上明显的肝损伤和黄疸的病例；然而，勒特莫维治疗的总体临床经验还是有限的。

In large preregistration clinical trials, ALT elevations occurred in 18.5% of letermovir vs 21.9% of placebo recipients after hematopoietic cell transplantation, and levels rose to above 5 times ULN in 3.5% vs 1.6%. The ALT elevations were generally transient, mild and asymptomatic. Recurrence of serum ALT elevations on rechallenge has been reported. In prelicensure studies, 0.5% of subjects developed jaundice and liver injury, but in the setting of hematopoietic cell transplantation other more likely causes for liver injury were present in all, and none could be convincingly attributed to letermovir therapy. Since the approval of letermovir and its general availability, there have been no reported cases of clinically apparent liver injury with jaundice associated with its use; however, the total clinical experience with letermovir therapy has been limited.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

关于Letemovir在怀孕期间的安全性，没有人类数据。[FDA标签]。在大鼠中，当暴露量是人类推荐剂量（RHD）的11倍时，观察到了胚胎-胎儿毒性和畸形。在大鼠中，当暴露量是人类RHD的3倍或在兔中暴露量低于人类RHD时，并未注意到此类毒性。在大鼠中，当暴露量是人类RHD的2倍时，观察到21.7%的雌性大鼠出现全窝死亡。这在类似于人类RHD暴露量的情况下并未发生。[FDA标签]。关于哺乳期，没有人类数据。[FDA标签]。Letemovir已在大鼠的乳汁和其哺乳幼崽的血液中观察到。关于Letemovir对人类生育能力的影响，没有数据。[FDA标签]。在大鼠中，观察到了导致生育能力降低的睾丸毒性。对于Letemovir过量，没有解毒剂。[FDA标签]。透析清除血浆中Letemovir的效果未知。

There is no human data on the safety of Letemovir in pregnancy [FDA Label]. Embryo-fetal toxicity and malformations have been observed in rats at exposures 11 times the human exposure at the recommended human dose (RHD) of Letemovir. No such toxicity was noted in rats at 3 times human exposure at the RHD or in rabbits at values less than human exposure with the RHD. Total litter loss was observed in 21.7% of female rats at 2 times human exposure at RHD. This did not occur at values similar to human exposure at RHD. No human data is available regarding lactation [FDA Label]. Letemovir has been observed in the milk of lactating rats and in the blood of their nursing pups. No data is available concerning the effect of Letemovir on human fertility [FDA Label]. Testicular toxicity leading to reduced fertility has been observed in male rats. No antidote exists for Letemovir overdosage [FDA Label]. The effectiveness of dialysis in clearing plasma of Letemovir is unknown.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Letermovir在体外0.2-50毫克/升的浓度下，观察到99%与血浆蛋白结合。[FDA标签]。

Letermovir has been observed to be 99% bound to plasma proteins at concentrations of 0.2-50 mg/L in vitro [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Letermovir在没有环孢素的情况下给予健康受试者的生物利用度为94%，在没有环孢素的情况下给予HSCT（造血干细胞移植）接受者的生物利用度为35%，在给予环孢素的情况下给予HSCT接受者的生物利用度为85%[FDA标签]。Letermovir的Tmax为45分钟到2.25小时[FDA标签]。观察到达到稳态的时间为9-10天。与食物同服Letermovir会使Cmax平均增加129.82%（范围在104.35%-161.50%）[FDA标签]。未观察到对AUC有显著影响。

Letermovir has a bioavailability of 94% in healthy subjects when administered without cyclosporin, 35% in HSCT recipients when administered without cyclosporin, and 85% in HSCT recipients when administered with cyclosporin [FDA Label]. Letermovir's Tmax is 45 min to 2.25 h [FDA Label]. Time to steady state has been observed to be 9-10 days. Taking Letermovir with food increases Cmax by an average of 129.82% (range of 104.35%-161.50%) [FDA Label]. No significant effect on AUC has been observed .

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Letemovir通过OATP1B1/3转运蛋白被肝脏吸收。93%通过粪便排出，其中70%为原药[FDA标签]。小于2%通过尿液排出。

Letemovir is taken up by the liver through OATP1B1/3 transporters. 93% is excreted in the feces with 70% as the parent drug [FDA Label]. <2% is excreted in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均稳态分布容积为45.5L [FDA标签]

The mean steady state volume of distrubution is 45.5L [FDA Label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

健康受试者的平均清除率为11.25升/小时 [A31281]

The mean clearance is 11.25 L/h in healthy subjects [A31281]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，干燥

制备方法与用途

乐特莫韦简介

乐特莫韦是由默沙东制药公司开发的一款新药，用于治疗接受异基因造血干细胞移植（HSCT）后巨细胞病毒（CMV）血清呈阳性的成人患者。该药物于2017年11月9日获得美国FDA批准上市，并商品名为Prevymis。

作用机制

乐特莫韦具有新型抗CMV的作用机制，通过抑制CMV DNA末端酶复合物（terminase complex）pUL51、pUL56和pUL89的活性，阻止病毒DNA的加工和包装。末端酶是双链DNA病毒在原核及真核细胞内包装过程中普遍存在的功能性蛋白，调控病毒单体的组装过程。

生物活性

Letermovir（AIC246, MK-8228）是一种新型抗CMV化合物，靶向病毒末端酶复合体。它对具有DNA聚合酶抑制剂抗性的病毒也表现出活性。

体外研究

研究表明，AIC246能够有效阻止病毒复制而不抑制后代巨细胞病毒DNA的合成或病毒蛋白的合成。目前，它是有效的抗HCMV试剂之一，在细胞中的EC50值约为5 nM，选择性指数超过15000。

体内研究

在小鼠移植瘤模型中，AIC246处理组的小鼠移植细胞中巨细胞病毒效价发生剂量依赖性的降低。

用途

乐特莫韦是全球首个且目前唯一用于CMV血清阳性的异基因造血干细胞移植受者CMV感染的预防药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  莱莫维韦 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 168.0h， 生成 (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-yl]-3-(2-methoxy-5-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroquinazoline-4-yl}acetic acid dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Salts of a dihydroquinazoline derivative

  摘要：

  该发明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐及其溶剂结晶体，以及将其用于治疗和/或预防病毒感染的方法，以及将其用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是作为抗病毒剂的用途，特别是对巨细胞病毒的用途。

  公开号：

  US20150045371A1
• 作为产物：
  描述：

  1-(2-溴-6-氟苯基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲 在 4-二甲氨基吡啶 、 C₁₈H₁₂F₁₂N₂O₁₀S₄ 、 palladium diacetate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 三(邻甲基苯基)磷 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲基叔丁基醚 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 莱莫维韦
  参考文献：
  名称：

  一种预防CMV感染药物中间体新的制备方法

  摘要：

  本发明提供一种经3步反应不对称合成高光学纯度的来特莫韦中间体式b化合物的新方法，其显著特点是路线短，收率高，产品光学纯度高，起始原料价廉易购，操作安全简单，环境友好。式b化合物为制备来特莫韦的关键中间体，其开发有助于降低来特莫韦的生产成本，缓解其可及性问题，使巨细胞病毒感染患者从中获益。

  公开号：

  CN117658928A

文献信息

• Iron-catalysed tritiation of pharmaceuticals
  作者：Renyuan Pony Yu、David Hesk、Nelo Rivera、István Pelczer、Paul J. Chirik

  DOI：10.1038/nature16464

  日期：2016.1.14

  of C–H bonds in drugs and the relative ease and low cost associated with tritium (3H) make it an ideal radioisotope with which to conduct ADME studies early in the drug development process. Here we describe an iron-catalysed method for the direct 3H labelling of pharmaceuticals by hydrogen isotope exchange, using tritium gas as the source of the radioisotope. The site selectivity of the iron catalyst

  在动物模型中彻底了解药物的药代动力学和药效学特性是药物发现和开发的关键组成部分。此类研究在开发过程的各个阶段在体内和体外进行——从临床前吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 研究到后期人体临床试验——以阐明药物分子的代谢特征并评估其毒性。放射性标记化合物，通常是那些含有 14C 或 3H 同位素的化合物，是这些研究中最强大和最广泛部署的诊断方法之一。使用合成化学引入放射性标记可以直接追踪药物分子，而不会显着改变其结构或功能。药物中 C-H 键的普遍存在以及与氚 (3H) 相关的相对容易和低成本使其成为在药物开发过程的早期进行 ADME 研究的理想放射性同位素。在这里，我们描述了一种通过氢同位素交换对药物进行直接 3H 标记的铁催化方法，使用氚气作为放射性同位素的来源。铁催化剂的位点选择性与目前使用的铱催化剂正交，并允许对药物分子中的互补位置进行同位素标记，为药物开发提供了一种新的诊断工具。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTIVIRALLY ACTIVE DIHYDROQUINAZOLINE DERIVATIVE
  申请人：AICURIS GMBH & CO. KG

  公开号：US20150133461A1

  公开（公告）日：2015-05-14

  The invention relates to pharmaceutical compositions, particularly for intravenous administration, containing 8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydroquinazoline-4-yl}acetic acid in combination with at least one of the cyclodextrin excipients, lysine and arginine; the method for its production; and its use in methods of treatment of and/or as a prophylactic for illnesses, particularly its use as an antiviral, preferably against cytomegaloviruses.

  该发明涉及制药组合物，特别是用于静脉注射的制剂，含有8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸与至少一种环糊精赋形剂、赖氨酸和精氨酸的组合；其生产方法；以及其在治疗和/或作为疾病预防的方法中的使用，特别是其作为抗病毒药物的用途，优选用于对抗巨细胞病毒。
• SODIUM AND CALCIUM SALTS OF DIHYDROQUINAZOLINE DERIVATIVE AND USE THEREOF AS ANTIVIRAL AGENTS
  申请人：AiCuris GmbH & Co. KG

  公开号：US20150038514A1

  公开（公告）日：2015-02-05

  The invention relates to sodium and calcium salts of 8-fluoro-2-[4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-yl]-3-[2-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydroquinazoline-4-yl}acetic acid and solvates thereof, to the use thereof in a method of treatment and/or prophylaxis of virus infections and to the use thereof for producing drugs for use in methods of treatment and/or prophylaxis of diseases, more particularly the use thereof as antiviral agents, more particularly against cytomegaloviruses.

  该发明涉及8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸的钠盐和钙盐及其溶剂结晶体，以及其在治疗和/或预防病毒感染的方法中的用途，以及其用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，更具体地说，其用途作为抗病毒剂，尤其是对巨细胞病毒。
• [EN] AMORPHOUS LETERMOVIR AND SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS THEREOF FOR ORAL ADMINISTRATION<br/>[FR] LETERMOVIR AMORPHE ET FORMULATIONS PHARMACEUTIQUES SOLIDES DESTINÉES À ÊTRE ADMINISTRÉES PAR VOIE ORALE LE COMPRENANT
  申请人：AICURIS GMBH & CO KG

  公开号：WO2014202737A1

  公开（公告）日：2014-12-24

  The present invention provides for amorphous Letermovir and orally administrable solid pharmaceutical formulations thereof (immediate release formulation). Said amorphous Letermovir is suitable for immediate release formulations when isolated out of an organic solution by either roller-drying said organic solution in a volatile organic solvent, in particular acetone, at a temperature of 30°C to 60°C, and subsequently drying the amorphous Letermovir obtained, or isolating said amorphous Letermovir by precipitation from water miscible solvents selected from acetone or acetonitrile into excess water as anti-solvent, and subsequently filtrating or centrifuging the amorphous Letermovir obtained. The immediate release formulations of amorphous Letermovir are intended for use in methods of prophylaxis or methods of treatment of diseases associated with the group of Herpesviridae, preferably associated with cytomegalovirus (CMV), even more preferably associated with human cytomegalovirus (HCMV).

  本发明提供了非晶态Letermovir及其口服固体制剂（即刻释放制剂）。所述非晶态Letermovir适用于即刻释放制剂，当通过在挥发性有机溶剂（特别是丙酮）中滚筒干燥所述有机溶液，温度在30°C至60°C下，然后干燥获得的非晶态Letermovir，或者通过将所述非晶态Letermovir从水亲和性溶剂（选择自丙酮或乙腈）中沉淀到过量水中作为抗溶剂，然后过滤或离心获得的非晶态Letermovir进行分离。非晶态Letermovir的即刻释放制剂用于预防或治疗与疱疹病毒科相关的疾病的方法，优选与巨细胞病毒（CMV）相关，更优选与人类巨细胞病毒（HCMV）相关。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AN INTERMEDIATE USED IN THE SYNTHESIS OF LETERMOVIR<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN INTERMÉDIAIRE UTILISÉ DANS LA SYNTHÈSE DU LÉTERMOVIR
  申请人：OLON SPA

  公开号：WO2022018625A1

  公开（公告）日：2022-01-27

  Disclosed is an enantioselective process for the preparation of letermovir of formula (I) which comprises enantioselective addition of (S)-1-(4-benzyl-2-thioxothiazolidin-3-yl)ethanone (IV), catalysed by TiCl4 on the imine of formula III, to give intermediate V, which is hydrolysed to the acid of formula VI and subsequently cyclised in the presence of organic bases to give intermediate VII, from which letermovir is obtained with good yields and a high degree of enantioselection.

  披露了一种用于制备化学式（I）的乐特莫韦的对映选择性过程，其中包括在公式III的亚胺上由TiCl4催化的（S）-1-（4-苄基-2-硫代噻唑啉-3-基）乙酮（IV）的对映选择性加成，得到中间体V，将其水解为化学式VI的酸，随后在有机碱的存在下环化，得到中间体VII，从中可以得到乐特莫韦，其产率高且对映选择性高。