4-chloro-7-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indol | 1023311-10-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-chloro-7-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indol
• 英文别名: 4-chloro-7-(methyloxy)-9H-pyrimido[4,5-b]indole；4-chloro-7-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole
• CAS: 1023311-10-5
• 化学式: C₁₁H₈ClN₃O
• 分子量: 233.657
• InChiKey: OTNVAXAUUCNGPK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  50.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-7-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indol 在 sodium hydride 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 tert-butyl 3-((7-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Discovery and Evaluation of Enantiopure 9H-pyrimido[4,5-b]indoles as Nanomolar GSK-3β Inhibitors with Improved Metabolic Stability

  摘要：

  糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是阿尔茨海默病药物发现领域的潜在靶点。我们最近报道了一类新的基于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的GSK-3β抑制剂，其中3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙腈（1）展现出有希望的抑制效能。然而，这种化合物在人类肝微粒体中迅速降解。从1开始，我们制备了一系列基于酰胺的衍生物，并通过1微秒分子动力学模拟研究了它们与GSK-3β的结构活性关系。通过确定立体中心处的优势构型，这一系列的生物效能得到了显著增强。此外，引入酰胺键被证明是消除代谢热点的有效策略。最有效的化合物，（R）-3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（（R）-2）和（R）-1-(3-((7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙酮（（R）-28），分别展现出480 nM和360 nM的IC50值，并表现出改善的代谢稳定性。它们有利的生物特性得到了最低的细胞毒性和神经保护性质的补充。

  DOI：

  10.3390/ijms21217823
• 作为产物：
  描述：

  7-Methoxy-3,9-dihydropyrimido[4,5-b]indol-4-one 在 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 6.0h， 以64.5%的产率得到4-chloro-7-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indol
  参考文献：
  名称：

  WO2008/55233

  摘要：

  公开号：

文献信息

• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Bearss David J.

  公开号：US20080207632A1

  公开（公告）日：2008-08-28

  Protein kinase inhibitors are disclosed having utility in the treatment of protein kinase-mediated diseases and conditions, such as cancer, such as Aurora kinase-expressing cancers and Axl kinase-expressing cancers. Compounds of the invention have the following structure: including stereoisomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , X, Z, L 2 and w are as defined herein. Also disclosed are compositions containing a compound of this invention, as well as methods relating to the use thereof.

  本发明揭示了蛋白激酶抑制剂，其在治疗蛋白激酶介导的疾病和病状中具有功效，例如癌症，如Aurora激酶表达的癌症和Axl激酶表达的癌症。本发明的化合物具有以下结构：包括立体异构体、前药和其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、X、Z、L2和w如本文所定义。本发明还揭示了含有本发明化合物的组合物，以及与其使用相关的方法。
• [EN] PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE
  申请人：SUPERGEN INC

  公开号：WO2008055233A1

  公开（公告）日：2008-05-08

  [EN] Protein kinase inhibitors are disclosed having utility in the treatment of protein kinase-mediated diseases and conditions, such as cancer, such as Aurora kinase-expressing cancers and Axl kinase-expressing cancers. Compounds of the invention have the following structure: (I), including stereoisomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R₁, R₂, R₃, X, Z, L₂ and w are as defined herein. Also disclosed are compositions containing a compound of this invention, as well as methods relating to the use thereof.
  [FR] L'invention concerne des inhibiteurs de protéine kinase servant au traitement de maladies et conditions provoquées par la protéine kinase, comme le cancer, telles que les cancers à expression de kinase Aurora et cancers à expression de kinase Axl. Les composés de l'invention possèdent la structure suivante : (I), y compris les stéréoisomères, les médicaments dérivés et les sels acceptables pharmaceutiquement de ceux-ci, caractérisée en ce que R₁, R₂, R₃, X, Z, L₂ et w sont tels que définis ici. L'invention concerne également des compositions contenant un composé de la présente invention, de même que des procédés liés à l'utilisation de celles-ci.
• WO2008/55233
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Discovery and Evaluation of Enantiopure 9H-pyrimido[4,5-b]indoles as Nanomolar GSK-3β Inhibitors with Improved Metabolic Stability
  作者：Stanislav Andreev、Tatu Pantsar、Ahmed El-Gokha、Francesco Ansideri、Mark Kudolo、Débora Bublitz Anton、Giulia Sita、Jenny Romasco、Christian Geibel、Michael Lämmerhofer、Márcia Ines Goettert、Andrea Tarozzi、Stefan A. Laufer、Pierre Koch

  DOI：10.3390/ijms21217823

  日期：——

  Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) is a potential target in the field of Alzheimer’s disease drug discovery. We recently reported a new class of 9H-pyrimido[4,5-b]indole-based GSK-3β inhibitors, of which 3-(3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)propanenitrile (1) demonstrated promising inhibitory potency. However, this compound underwent rapid degradation by human liver microsomes. Starting from 1, we prepared a series of amide-based derivatives and studied their structure–activity relationships against GSK-3β supported by 1 µs molecular dynamics simulations. The biological potency of this series was substantially enhanced by identifying the eutomer configuration at the stereocenter. Moreover, the introduction of an amide bond proved to be an effective strategy to eliminate the metabolic hotspot. The most potent compounds, (R)-3-(3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile ((R)-2) and (R)-1-(3-((7-bromo-9Hpyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)propan-1-one ((R)-28), exhibited IC50 values of 480 nM and 360 nM, respectively, and displayed improved metabolic stability. Their favorable biological profile is complemented by minimal cytotoxicity and neuroprotective properties.

  糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是阿尔茨海默病药物发现领域的潜在靶点。我们最近报道了一类新的基于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的GSK-3β抑制剂，其中3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙腈（1）展现出有希望的抑制效能。然而，这种化合物在人类肝微粒体中迅速降解。从1开始，我们制备了一系列基于酰胺的衍生物，并通过1微秒分子动力学模拟研究了它们与GSK-3β的结构活性关系。通过确定立体中心处的优势构型，这一系列的生物效能得到了显著增强。此外，引入酰胺键被证明是消除代谢热点的有效策略。最有效的化合物，（R）-3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（（R）-2）和（R）-1-(3-((7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙酮（（R）-28），分别展现出480 nM和360 nM的IC50值，并表现出改善的代谢稳定性。它们有利的生物特性得到了最低的细胞毒性和神经保护性质的补充。