1-[(R)-4-(6-benzyloxyindol-1-yl)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-butyl]imidazole-4-carboxamide | 294862-75-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 1-[(R)-4-(6-benzyloxyindol-1-yl)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-butyl]imidazole-4-carboxamide
• 英文别名: 1-[(2R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(6-phenylmethoxyindol-1-yl)butan-2-yl]imidazole-4-carboxamide
• CAS: 294862-75-2
• 化学式: C₂₉H₃₈N₄O₃Si
• 分子量: 518.731
• InChiKey: AFTHXSGLMPXUHG-XMMPIXPASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.17
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  84.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[(R)-4-(6-benzyloxyindol-1-yl)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-butyl]imidazole-4-carboxamide 在 palladium dihydroxide 、 环己烯 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以95.8%的产率得到1-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-(6-hydroxyindol-1-yl)-2-butyl]imidazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型非核苷腺苷脱氨酶抑制剂的基于结构的设计，合成和构效关系研究。

  摘要：

  我们在此公开了围绕新型高效非核苷腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂1-[（R）-1-羟基-4-（6-（3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙酰氨基] ）吲哚-1-基）-2-丁基]咪唑-4-羧酰胺1（K（i）= 7.7 nM），我们最近报道。进行了利用1 / ADA复合物晶体结构的基于结构的药物设计（SBDD），以便合理有效地获得此类化合物的结构-活性关系（SAR）。为了利用新形成的疏水性空间（F2），就结合活性和亚甲基-亚甲基的长度而言，允许用正丙基链（4b）或简单的苯环（4c）取代1的苯并咪唑环。间隔物被证明在二或三时是最佳的。就结合活性而言，用醚作为连接基取代酰胺也具有良好的耐受性，而且还改善了口服吸收（6a和6b）。最后，将吲哚-1-基转化为吲哚-3-基导致发现了一种新型的高效且可口服生物利用的ADA抑制剂1-[（R）-4-（5-（3-（4-氯苯基）丙氧基） ）-1-甲基吲哚-3-基）-1-羟基-2-丁基]咪唑-4甲酰胺8c。

  DOI：

  10.1021/jm0306374
• 作为产物：
  描述：

  1-[2-((4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl]-1H-6-benzyloxyindole 在 咪唑 、 盐酸 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 1-[(R)-4-(6-benzyloxyindol-1-yl)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-butyl]imidazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型非核苷腺苷脱氨酶抑制剂的基于结构的设计，合成和构效关系研究。

  摘要：

  我们在此公开了围绕新型高效非核苷腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂1-[（R）-1-羟基-4-（6-（3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙酰氨基] ）吲哚-1-基）-2-丁基]咪唑-4-羧酰胺1（K（i）= 7.7 nM），我们最近报道。进行了利用1 / ADA复合物晶体结构的基于结构的药物设计（SBDD），以便合理有效地获得此类化合物的结构-活性关系（SAR）。为了利用新形成的疏水性空间（F2），就结合活性和亚甲基-亚甲基的长度而言，允许用正丙基链（4b）或简单的苯环（4c）取代1的苯并咪唑环。间隔物被证明在二或三时是最佳的。就结合活性而言，用醚作为连接基取代酰胺也具有良好的耐受性，而且还改善了口服吸收（6a和6b）。最后，将吲哚-1-基转化为吲哚-3-基导致发现了一种新型的高效且可口服生物利用的ADA抑制剂1-[（R）-4-（5-（3-（4-氯苯基）丙氧基） ）-1-甲基吲哚-3-基）-1-羟基-2-丁基]咪唑-4甲酰胺8c。

  DOI：

  10.1021/jm0306374

文献信息

• Heterocyclic compound, composition and method for inhibiting adenosine deaminase
  申请人：Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US06596738B1

  公开（公告）日：2003-07-22

  Heterocyclic compounds of the following formula: wherein B is  [wherein R1 is hydrogen or lower alkyl; R2 is hydrogen or lower alkyl; and X is hydrogen or hydroxy protective group], lower alkanoyl or hydroxyimino(lower)alkyl A is lower alkylene; W is heterocyclic or carbocyclic group, each of which may have one or more substituent(s); Z is heterocyclic group selected from the group consisting of imidazolyl, triazolyl,imidazopyridyl and adenyl, each of which may have one or more substituent(s); or a salt thereof, provided that when W is aryl which may have one or more substituent(s), then (i) Z is triazolyl, imidazopyridyl or adenyl, each of which may have one or more substituent(s); (ii) Z is imidazolyl which may have one or more substituent(s) and B is lower alkanoyl or hydroxyimino(lower)alkyl; or (iii) Z is imidazolyl which may have one or more substituent(s) and R1 and R2 are both lower alkyl. or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful as a medicament.

  以下公式的杂环化合物：其中B为 [其中R1为氢或低碳基；R2为氢或低碳基；X为氢或羟基保护基]，低碳酰基或羟基亚胺（低）烷基；A为低碳烷基；W为杂环或碳环基，每个基团可以有一个或多个取代基；Z为从咪唑基，三唑基，咪唑吡啶基和腺嘌呤中选择的杂环基，每个基团可以有一个或多个取代基；或其盐，前提是当W为可能有一个或多个取代基的芳基时，则（i）Z为三唑基，咪唑吡啶基或腺嘌呤，每个基团可以有一个或多个取代基；（ii）Z为可能有一个或多个取代基的咪唑基，B为低碳酰基或羟基亚胺（低）烷基；或（iii）Z为可能有一个或多个取代基的咪唑基，R1和R2均为低碳基。或其药学上可接受的盐，可用作药物。
• Structure-Based Design, Synthesis, and Structure−Activity Relationship Studies of Novel Non-nucleoside Adenosine Deaminase Inhibitors
  作者：Tadashi Terasaka、Takayoshi Kinoshita、Masako Kuno、Nobuo Seki、Kohichiro Tanaka、Isao Nakanishi

  DOI：10.1021/jm0306374

  日期：2004.7.1

  novel, highly potent non-nucleoside adenosine deaminase (ADA) inhibitor, 1-[(R)-1-hydroxy-4-(6-(3-(1-methylbenzimidazol-2-yl)propionylamino)indol-1-yl)-2- butyl]imidazole-4-carboxamide 1 (K(i)= 7.7 nM), which we recently reported. Structure-based drug design (SBDD) utilizing the crystal structure of the 1/ADA complex was performed in order to obtain structure-activity relationships (SAR) for this type

  我们在此公开了围绕新型高效非核苷腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂1-[（R）-1-羟基-4-（6-（3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙酰氨基] ）吲哚-1-基）-2-丁基]咪唑-4-羧酰胺1（K（i）= 7.7 nM），我们最近报道。进行了利用1 / ADA复合物晶体结构的基于结构的药物设计（SBDD），以便合理有效地获得此类化合物的结构-活性关系（SAR）。为了利用新形成的疏水性空间（F2），就结合活性和亚甲基-亚甲基的长度而言，允许用正丙基链（4b）或简单的苯环（4c）取代1的苯并咪唑环。间隔物被证明在二或三时是最佳的。就结合活性而言，用醚作为连接基取代酰胺也具有良好的耐受性，而且还改善了口服吸收（6a和6b）。最后，将吲哚-1-基转化为吲哚-3-基导致发现了一种新型的高效且可口服生物利用的ADA抑制剂1-[（R）-4-（5-（3-（4-氯苯基）丙氧基） ）-1-甲基吲哚-3-基）-1-羟基-2-丁基]咪唑-4甲酰胺8c。