NVP-BHG 712; 4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺 | 940310-85-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: NVP-BHG 712; 4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
• 中文别名: 4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；NVP-BHG712;4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
• 英文名称: NVP-BHG712
• 英文别名: 4-methyl-3-((1-methyl-6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide；4-methyl-3-[[1-methyl-6-(3-pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-benzamide；BHG-712；4-methyl-3-(1-methyl-6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide；4-methyl-3-[(1-methyl-6-pyridin-3-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
• CAS: 940310-85-0
• 化学式: C₂₆H₂₀F₃N₇O
• 分子量: 503.486
• InChiKey: ZCCPLJOKGAACRT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.41
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>15mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  97.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P301+P310
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301

制备方法与用途

生物活性

NVP-BHG712是一种特异性的EphB4抑制剂，其ED50值为25 nM。尽管它对VEGFR和EphB4的抑制作用明显不同，但它也表现出对c-Raf、c-Src和c-Abl的抑制活性，IC50分别为0.395 μM、1.266 μM和1.667 μM。

体外研究

NVP-BHG712在作用于稳定转染的A375黑色素瘤细胞时也抑制了RTK自磷酸化，这种作用表现出剂量依赖性。对于EphB4和VEGFR2，其EC50值分别为25 nM和4.2 μM。

体内研究

NVP-BHG712以3 mg/kg的口服剂量应用于生长因子诱导血管生成的模型中，通过抑制EphB4信号传导，显著地抑制了由VEGF刺激引发的组织和血管形成。进一步的研究显示，以10 mg/kg/kg的剂量给药，可有效逆转VEGF增强的组织形成及血管生长。此外，在小鼠口服3 mg/kg NVP-BHG712处理8小时，血浆、肺和肝组织中浓度约为10 μM时，可以长期抑制EphB4激酶活性。

特征

NVP-BHG712能够区分VEGFR与EphB4的抑制作用。

靶点

IC50: 3.3 nM (EphA2), 3 nM (EphB4).

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	1-methyl-6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine	91092-05-6	C11H10N6	226.241

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-溴-4-甲基 苯甲酰氯 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 NVP-BHG 712; 4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  NVP-BHG712：区域异构体对EPHrin家族亲和力和选择性的影响

  摘要：

  产生促红细胞生成素的肝细胞（EPH）受体是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的细胞外结构域特异性结合ephrin A / B配体，并且这种结合调节细胞内激酶的活性。EPH是双向细胞间信号传导，控制细胞形态，粘附和迁移的关键参与者。它们越来越被认为是抗癌药物的靶标。我们分析了NVP-BHG712（NVP）与EPHA2和EPHB4的结合。出乎意料的是，所有测试的市售NVP样品竟然是抑制剂的区域异构体（NVPiso），最初在诺华专利申请中进行了描述。它们的区别仅在于单个甲基在两个相邻氮原子之一上的定位。相同质量的两种化合物显示出不同的结合模式。此外，

  DOI：

  10.1002/cmdc.201800398

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES CYCLINE-DÉPENDANTES
  申请人：SPV THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020140055A1

  公开（公告）日：2020-07-02

  Described herein are compounds and their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions thereof, methods of treatment, and medical uses. The compounds described herein are modulators of cyclin-dependent kinases, and are useful in the treatment or alleviation of protein kinase associated disorders, including cancer, infectious diseases, autoimmune diseases, or cardiovascular diseases.

  本文描述了化合物及其药用盐，以及它们的药物组合物，治疗方法和医疗用途。本文描述的化合物是细胞周期依赖性激酶的调节剂，并且在治疗或缓解蛋白激酶相关疾病方面具有用途，包括癌症，传染病，自身免疫疾病或心血管疾病。
• [EN] BROMODOMAIN TARGETING DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES CIBLANT UN BROMODOMAINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197056A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides a Degronimer that has an E3 Ubiquitin Ligase targeting moiety (Degron) that can be linked to a Targeting Ligand for a bromodomain protein selected for in vivo degradation to achieve a therapeutic effect, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimer，它具有可与靶向配体连接的E3泛素连接酶靶向部位（Degron），该靶向配体选择用于体内降解溴结构域蛋白以实现治疗效果，并提供了使用方法、组合物以及它们的制备方法。