POLO-LIKEKINASE1抑制剂 | 929095-18-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: POLO-LIKEKINASE1抑制剂
• 中文别名: 5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩羧胺；GSK461364,一种有效的POLO-LIKEKINASE1抑制剂；化合物GSK461364；5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩甲酰胺
• 英文名称: GSK461364
• 英文别名: (R)-5-(6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-3-(1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)thiophene-2-carboxamide；GSK461364A；5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide
• CAS: 929095-18-1
• 化学式: C₂₇H₂₈F₃N₅O₂S
• 分子量: 543.613
• InChiKey: ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 熔点：
  >150°C (dec.)
• 沸点：
  658.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  105
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GSK461364能够抑制纯化的PLK1酶，Ki值为2 nM，并且相较于PLK2和PLK3的选择性高1000倍。它已进入Phase 1临床试验阶段。

体外研究

在非细胞分裂的细胞中，GSK461364能够从多个起点抑制癌细胞系的增殖。野生型p53的RNA沉默可以提高其抗增殖活性。许多癌症疗法对p53野生型患者更为有效，而p53缺陷肿瘤对GSK461364的高度敏感性为治疗这些类型的肿瘤提供了机会。

GSK461364是一种噻吩酰胺，在体外能够抑制纯化的PLK1酶，Ki值为2 nM。它比作用于PLK2和PLK3的选择性高100多倍。在低于100 nM的浓度下，GSK461364作为有效的细胞增殖抑制剂，对大部分细胞系抑制50%生长(GI50)，但对人无增殖细胞系具有有限毒性。

此外，GSK461364抑制细胞周期进展是浓度依赖性的。在高浓度时，导致细胞在G2期延迟；而在低浓度下，则使细胞停滞于M期。目前，它正以剂量递增的方式首次用于人体试验阶段。携带TP53基因突变的细胞系对GSK461364更敏感，而且作用于一些p53野生型(WT)细胞时，通过RNA沉默抑制p53反应可进一步增加其敏感性。

在临床前研究中，GSK461364能够有效抑制超过120种肿瘤细胞系中的83%和91%的增殖，并且IC50值分别低于50 nM和100 nM。

体内研究

GSK461364能够作用于培养细胞的生长，抑制细胞生长或产生细胞毒性。在适当剂量下，它还能够在移植瘤模型中导致肿瘤衰退。

在小鼠移植瘤模型中，GSK461364可使细胞周期停滞，并表现出剂量依赖性的抗癌活性。腹腔注射GSK461364处理不同移植瘤模型（包括Colo205移植瘤）时，会观察到肿瘤萎缩或生长延迟。

结论

在体内和体外研究中，GSK461364均表现出强大的抗增殖活性，并能够有效抑制多种类型的肿瘤。这些结果为其作为潜在的治疗药物提供了支持。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  methyl 5-{6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-1H-benzimidazol-1-yl}-3-{(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}thiophene-2-carboxylate 在 氨 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 48.0h， 以89%的产率得到POLO-LIKEKINASE1抑制剂
  参考文献：
  名称：

  马球样激酶1的苯并咪唑噻吩抑制剂的区域选择性合成

  摘要：

  描述了新的1-（2-噻吩基）-苯并咪唑抑制剂的马球样激酶1的区域选择性合成。在过量的Cs 2 CO 3存在下，用Pd 2 dba 3和XANTPHOS催化的2-氨基噻吩衍生物对取代的2-碘或-溴硝基苯进行胺化，可得到良好的偶联产物收率。这些中间体的随后还原和环化提供了所需的苯并咪唑化合物。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2008.08.077

文献信息

• Benzene Sulfonamide Thiazole and Oxazole Compounds
  申请人：Adams Jerry Leroy

  公开号：US20090298815A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  The present invention provides thiazole sulfonamide and oxazole sulfonamide compounds, compositions containing the same, as well as processes for the preparation and methods for their use as pharmaceutical agents.

  本发明提供了噻唑磺胺和噁唑磺胺化合物，含有这些化合物的组合物，以及用作药物制剂的制备方法和使用方法。
• [EN] 2- [ (2-{PHENYLAMINO}-1H-PYRROLO [2, 3-D] PYRIMIDIN-4-YL) AMINO] BENZAMIDE DERIVATIVES AS IGF-1R INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 2-[(2-{PHÉNYLAMINO}-1H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)AMINO]BENZAMIDE EN TANT QU'INHIBITEUR D'IGF-1R POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORP

  公开号：WO2009020990A1

  公开（公告）日：2009-02-12

  Novel pyrrolopyrimidines as shown in formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. The compounds are useful in the inhibition of IGF-1R.

  新型吡咯吡嘧啶如公式(I)所示，及其药用可接受的衍生物。这些化合物在抑制IGF-1R方面是有用的。
• Imidazopyridine Kinase Inhibitors
  申请人：Kuntz Kevin

  公开号：US20080300242A1

  公开（公告）日：2008-12-04

  The present invention provides imidazopyridine compounds, compositions containing the same, as well as processes for the preparation and methods for their use as pharmaceutical agents.

  本发明提供了咪唑并吡啶化合物、含有该化合物的组合物，以及它们的制备方法和作为药物的使用方法。
• [EN] GLUCOSAMINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE GLUCOSAMINE
  申请人：GLAXO WELLCOME MFG PTE LTD

  公开号：WO2012083145A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  The present invention relates to glucosamine derivatives, compositions containing the same, as well as processes for the preparation and methods of using such compounds and compositions.

  本发明涉及葡萄糖胺衍生物，含有该衍生物的组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法和使用方法。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。