PORCN酶活性和WNT抑制剂(WNT-C59) | 1243243-89-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: PORCN酶活性和WNT抑制剂(WNT-C59)
• 中文别名: 2-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-n-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙酰胺
• 英文名称: 2-(4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl)-N-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)acetamide
• 英文别名: 2-[4-(2-methylpyridin-4-yl)phenyl]-N-(4-pyridin-3-ylphenyl)acetamide
• CAS: 1243243-89-1
• 化学式: C₂₅H₂₁N₃O
• 分子量: 379.5
• InChiKey: KHZOJCQBHJUJFY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >159°C (dec.)
• 沸点：
  628.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.198±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 7 mg/ml）或乙醇（高达 6 mg/mL）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  54.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

WNT-C59（C59）是一种PORCN抑制剂，在HEK293细胞中IC50为74 pM。它能够作用于由WNT3A介导的多聚TCF结合位点驱动的荧光素酶的激活。

靶点

Target	Value
Porcn (HEK293 cells)	74 pM

体外研究

WNT-C59（C59）在纳摩尔浓度时能够抑制PORCN酶活性。具体实验显示，10 nM的WNT-C59作用于转染WNT3A-V5或WNT8A-V5质粒的HeLa细胞，可以抑制Palmitoylation依赖性的WNT-WLS互动。此外，在转染WNT3A-V5的HeLa细胞中使用100 nM的WNT-C59时，可观察到WNT3A的棕榈酰化被抑制，这表明PORCN活性受到抑制。

进一步研究发现，当使用100 nM的WNT-C59作用于无PORCN的HT1080细胞且转染了PORCN质粒时，所有小鼠PORCN剪接变异体的活性都被抑制。在纳摩尔水平上，WNT-C59能够完全抑制哺乳动物PORCN酰基转移酶活性，并且可以显著抑制人类所有WNTs的激活。

在体外实验中，按完全抑制PORCN浓度处理后，WNT-C59对46种实验癌细胞系的增殖没有显著影响。然而，在NMuMG（NMG）细胞中，使用WNT-C59处理可显著抑制细胞增殖，并与ICG-001的效果相似。此外，WNT-C59还能够抑制NMuMG（NMG）细胞中的三倍球体形成，这依赖于WNT10b的分泌；并且，它还能抑制超过50%的人类MDA-MB 231细胞的增殖。

体内研究

在小鼠中以5 mg/kg的剂量单独口服给予WNT-C59时，至少16小时后其浓度维持在体外IC50水平的10倍以上。进一步的研究表明，10 mg/kg的WNT-C59可以作用于原位移植独立性MMTV-WNT1肿瘤的雌性裸鼠，并抑制该肿瘤的生长。

通过降低β-catenin靶向基因的表达和减少WNT通路活性，以及降低MMTV-WNT1肿瘤的增殖，使用10 mg/kg剂量的WNT-C59还能够进一步抑制原位移植独立性MMTV-WNT1肿瘤的生长。局部给予10%的WNT-C59处理成年K14CREER/Rosa-SmoM2小鼠，4周后可以显著降低表达SmoM2细胞的发育异常尺寸。

文献信息

• [EN] N- (HETERO)ARYL, 2- (HETERO)ARYL-SUBSTITUTED ACETAMIDES FOR USE AS WNT SIGNALING MODULATORS<br/>[FR] ACÉTAMIDES À SUBSTITUTION N-(HÉTÉRO)ARYL, 2-(HÉTÉRO)ARYLE POUR UNE UTILISATION EN TANT QUE MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION WNT
  申请人：IRM LLC

  公开号：WO2010101849A1

  公开（公告）日：2010-09-10

  The present invention relates to compounds of formulae 1 and 2 and methods for modulating the Wnt signaling pathway using these compounds, wherein A1, A2, B, Y and Z all represent rings.

  本发明涉及公式1和2的化合物，以及使用这些化合物调节Wnt信号通路的方法，其中A1、A2、B、Y和Z都代表环。
• N- (HETERO)ARYL, 2- (HETERO)ARYL-SUBSTITUTED ACETAMIDES FOR USE AS WNT SIGNALING MODULATORS
  申请人：Cheng Dai

  公开号：US20110237573A1

  公开（公告）日：2011-09-29

  The present invention relates to compounds of formulae 1 and 2 and methods for modulating the Wnt signaling pathway using these compounds, wherein A 1 , A 2 , B, Y and Z all represent rings.

  本发明涉及公式1和2的化合物以及使用这些化合物调节Wnt信号通路的方法，其中A1、A2、B、Y和Z均表示环。
• N-(HETERO)ARYL, 2-(HETERO)ARYL-SUBSTITUTED ACETAMIDES FOR USE AS WNT SIGNALING MODULATORS
  申请人：Cheng Dai

  公开号：US20130310375A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compositions and methods for modulating the Wnt signaling pathway.

  本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法。
• N-(hetero)aryl,2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as WNT signaling modulators
  申请人：IRM LLC

  公开号：EP2623493A1

  公开（公告）日：2013-08-07

  The present invention relates to compositions and methods for modulating the Wnt signaling pathway.

  本发明涉及调节 Wnt 信号通路的组合物和方法。
• PLATELET PRODUCTION PROMOTER AND METHOD OF PRODUCING PLATELETS USING SAME
  申请人：Kyoto University

  公开号：EP3453759A1

  公开（公告）日：2019-03-13

  The present invention provides: a platelet production promoter that contains one or more substances selected from the group consisting of Wnt inhibitors and FMS-like tyrosine kinase (FLT) inhibitors; and a platelet production method that uses this platelet production promoter.

  本发明提供了：一种血小板生成促进剂，它含有一种或多种选自 Wnt 抑制剂和 FMS 样酪氨酸激酶（FLT）抑制剂组成的组的物质；以及一种使用这种血小板生成促进剂的血小板生成方法。