[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N, N-二(2’-羟基乙基)]-1H -苯并咪唑 | 3543-74-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N, N-二(2’-羟基乙基)]-1H -苯并咪唑
• 中文别名: [1-甲基-2-(4'-丁酸乙酯基)-5-N,N-二(2'-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑；5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；5-(双(2-羟乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯；[1-甲基-2-(4'-丁酸乙酯基)-5-N, N-二(2'-羟基乙基)]-1H-苯并咪唑
• 英文名称: ethyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]butanoate
• 英文别名: 5-[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazole-2-butanoic acid ethyl ester；ethyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoate
• CAS: 3543-74-6
• 化学式: C₁₈H₂₇N₃O₄
• 分子量: 349.43
• InChiKey: SJYOJVBTSZGDQH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-101°C
• 沸点：
  580.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  87.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933998350
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃，干燥，密封

制备方法与用途

简介

5-双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯又称为4-{5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸甲酯，是合成盐酸苯达莫司汀的中间体。盐酸苯达莫司汀（Bendamustine Hydrochloride）最早于19世纪60年代初期由Ozegowski及其同事在德国耶拿的微生物实验协会研制成功，最初的目的是使一种烷基化氮芥连接1个嘌呤以及氨基酸。

制备

向500毫升三口圆底烧瓶中依次加入5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸甲酯（5克，0.0202摩尔），冰醋酸（60毫升）和水（60毫升）。降温至0℃后，缓慢加入环氧乙烷（2.6毫升，0.0521摩尔），去除冰浴后自然升温至室温，并保温反应10小时。反应完成后，向体系中加入二氯甲烷（50毫升），然后缓慢加入碳酸钠（20克）。搅拌1小时后过滤，滤液用无水硫酸钠干燥8小时。再次过滤并减压浓缩，得到类白色固体5.8克。摩尔收率为85.5%，HPLC纯度为94.6%。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯	ethyl 4-(5-amino-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoate	3543-73-5	C14H19N3O2	261.324
  ——	1H-benzimidazol-1-methyl-5-amino-2-butanoic acid	914626-62-3	C12H15N3O2	233.27
  1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯	4‐(1‐methyl‐5‐nitro‐1H‐benzoimidazol‐2‐yl)butyric acid ethyl ester	3543-72-4	C14H17N3O4	291.307
  1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-丁酸	4-(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)butanoic acid	31349-48-1	C12H13N3O4	263.253

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯	bendamustine ethyl ester	87475-54-5	C18H25Cl2N3O2	386.321
  宾达氮芥	bendamustine	16506-27-7	C16H21Cl2N3O2	358.268

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N, N-二(2’-羟基乙基)]-1H -苯并咪唑 生成 盐酸苯达莫司汀
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF INTERMEDIATES OF BENDAMUSTINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES DE BENDAMUSTINE

  摘要：

  本发明涉及一种制备公式IV的4-{5-{双-(2-羟乙基)-氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸烷基酯的方法，该化合物是制备苯达莫司汀盐酸盐(I)的过程中的关键中间体。

  公开号：

  WO2012007966A2
• 作为产物：
  描述：

  2,2'-[(4-氟-3-硝基苯基)亚氨基]双乙醇 在 盐酸 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 23.0~70.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 14.0h， 生成 [1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N, N-二(2’-羟基乙基)]-1H -苯并咪唑
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING BENDAMUSTINE
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE BENDAMUSTINE

  摘要：

  本发明涉及一种新的工艺和中间体，用于制备药用产品苯达莫司汀（Bendamustine）的公式（1）或其药用可接受盐，其中该工艺基于使用公式（13）化合物作为起始物质。

  公开号：

  WO2013150020A1

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LIMITED

  公开号：US20140121383A1

  公开（公告）日：2014-05-01

  The present invention relates to an improved process for the synthesis of bendamustine, in particular, bendamustine hydrochloride of the formula (VI) and its intermediate 1-Methyl-5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1H-benzimidazol-2-yl]lithium butanoate of formula (V), both having a purity of ≧99%, which is simple, convenient, economical, does not use hazardous chemicals and industrially viable.

  本发明涉及一种改进的苯达莫司汀合成工艺，特别是苯达莫司汀盐酸盐（化学式（VI））及其中间体1-甲基-5-[双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]锂丁酸酯（化学式（V）），两者纯度≧99%，该工艺简单、方便、经济，不使用危险化学品且具有工业可行性。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE
  申请人：Heyl Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co. KG

  公开号：US20140031560A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  The present invention relates to a method for preparation of alkyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]butanoate (7) from 2-fluoro-5-nitroaniline, comprising the steps of: (a) conversion of 2-fluoro-5-nitroaniline to 5-(2-fluoro-5-nitroanilino)-5-oxopentanoic acid (1) using glutaric anhydride, conversion of compound (1) to methylammonium 5-[2-(methylamino)-5-nitroanilino]-5-oxopentanoate (2) using methylamine; conversion of compound (2) to 5-[2-(methylamino)-5-nitroanilino]-5-oxopentanoic acid (3) and condensation of compound (3) to 4-(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)butanoic acid (4); (b) esterification of the product (4) of step a) to alkyl 4-(1-methyl-5-nitro1H-benzimidazol-2-yl)butanoate (5); (c) reduction of the product of step b) to alkyl 4-(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)butanoate (6), and (d) conversion of the product of step c) to alkyl 4-[5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl]butanoate (7)

  该发明涉及一种从2-氟-5-硝基苯胺制备烷基4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸酯（7）的方法，包括以下步骤：（a）将2-氟-5-硝基苯胺转化为5-(2-氟-5-硝基苯胺基)-5-氧代戊酸（1），使用戊二酸酐，将化合物（1）转化为甲胺基5-[2-(甲基氨基)-5-硝基苯胺基]-5-氧代戊酸酯（2），使用甲胺；将化合物（2）转化为5-[2-(甲基氨基)-5-硝基苯胺基]-5-氧代戊酸（3），并将化合物（3）缩合为4-(1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸（4）；（b）酯化步骤a）的产物（4）为烷基4-(1-甲基-5-硝基1H-苯并咪唑-2-基)丁酸酯（5）；（c）还原步骤b）的产物为烷基4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸酯（6），以及（d）将步骤c）的产物转化为烷基4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]丁酸酯（7）。
• Process for Preparation of Intermediates of Bendamustine
  申请人：Pullagurla Manik Reddy

  公开号：US20130317234A1

  公开（公告）日：2013-11-28

  The present invention relates to a process for the preparation of 4-5-Bis-(2-hydroxyl-ethyl)-amino}-1-methyl-1H-Benzoimidazol-2yl}-butyric acid alkyl ester of formula IV, a key intermediate in the process for the preparation of Bendamustine HCl (I)

  本发明涉及一种制备Bendamustine HCl（I）的过程中的关键中间体4-5-双-(2-羟乙基)-氨基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-2基}-丁酸烷基酯（IV）的制备方法。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION D'HYDROCHLORURE DE BENDAMUSTINE
  申请人：FRESENIUS KABI ONCOLOGY LTD

  公开号：WO2013046223A1

  公开（公告）日：2013-04-04

  The present invention relates to an improved process for the synthesis of bendamustine, in particular, bendamustine hydrochloride of the formula (VI) and its intermediate 1 -Methyl-5-[bis(2-chloroethyl)amino]- 1H-benzimidazol-2-yl]lithium butanoate of formula(V), both having a purity of ≥99%, which is simple, convenient, economical, does not use hazardous chemicals and industrially viable.

  本发明涉及一种改进的苯达莫司汀合成工艺，特别是苯达莫司汀盐酸盐的合成，其化学式为(VI)，以及其中间体1-甲基-5-[双(2-氯乙基)氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]锂丁酸盐，其化学式为(V)，两者纯度均≥99%，该工艺简单、方便、经济，不使用危险化学品且具有工业可行性。
• 一种适合工业化生产的盐酸苯达莫司汀制备方法
  申请人：深圳万乐药业有限公司

  公开号：CN112624980B

  公开（公告）日：2022-10-04

  本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的合成方法，该方法利用合适的溶剂去除氯化反应残余的氯化亚砜，水解反应完后蒸除部分反应液后加水析晶，能够明显减少杂质的生成，提升产品的纯度和改善产品的颜色。采用本发明方法无需精制步骤以及脱色操作就能够在实验室规模以及生产放大规模均能制备得到纯度达到99.6%以上，单杂在0.3%以内的纯白色盐酸苯达莫司汀产品，经重结晶精制后产品纯度能达到99.8%，单杂在0.1%以内，符合国家要求的化学原料药质量要求，能够为注射用盐酸苯达莫司汀研究和生产提供质量合格的原料药。该方法反应条件温和，操作安全、简便，适合工业化放大生产。