Cilastatin, Antibiotic for Culture Media Use Only | 82009-34-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Cilastatin, Antibiotic for Culture Media Use Only
• 英文别名: (Z)-7-(2-amino-2-carboxyethyl)sulfanyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid
• CAS: 82009-34-5
• 化学式: C₁₆H₂₆N₂O₅S
• 分子量: 358.5
• InChiKey: DHSUYTOATWAVLW-SDQBBNPISA-N

物化性质

• 熔点：
  156-158°C
• 沸点：
  655.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.275±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性 Cilastatin (MK0791) 是一种可逆的竞争性肾脏脱氢肽酶 I (renal dehydropeptidase I) 抑制剂，IC50 为 0.1 μM。它能抑制细菌金属叶内酰胺酶 CphA 的活性，其 IC50 值为 178 μM。Cilastatin 可用作抗菌辅助剂。

靶点

• dehydropeptidase-I
• leukotriene D4 dipeptidase

体外研究 Cilastatin (200 μg/mL; 24 hours) 处理能保护范科米星诱导的近端肾小管细胞凋亡，增加细胞存活率而不影响范科米星的抗菌效果。具体来说：

• 细胞系：肾小管上皮细胞 (RPTECs)
• 浓度：200 μg/mL
• 孵育时间：24 小时
• 结果：显著缓解了范科米星诱导的核凋亡。

体内研究 在实验性全身感染模型中（雌性 CD-1 鼠，体重 20 g），Cilastatin 联合亚胺培南能够保护小鼠免受金黄色葡萄球菌 (S. aureus)、大肠杆菌 (E. coli) 和铜绿假单胞菌 (P. aeruginosa) 的感染。

化学性质 西司他丁钠 (Cilastatin Sodium)：C16H25N2NaO5S。[81129-83-1]。为类白色至黄白色无定形固体，极易溶于水或甲醇。pKa 值分别为 2.0、4.4 和 9.2。

用途 作为肾肽酶抑制剂，与碳青霉烯类抗生素亚胺培南配伍使用时，通过特异性抑制肾肽酶的作用，避免其对亚胺培南的降解，从而提高后者活性。Cilastatin 氯化钠和亚胺培南 (1:1) 的复方制剂为泰宁 (Tienan；Primaxin)。

生产方法

• 2,2-二乙氧基乙酸乙酯与 1,3-丙二硫醇反应，产率 69.4%。

• 在氢化钠作用下，与 1,5-二溴戊烷反应生成 2-(5-溴戊基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯。

• 溴化琥珀酰亚胺 (NBS) 反应得到 7-溴-2-氧代庚酸乙酯，产率 69%（基于 1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯）。

• 酸性水解得到 7-溴-2-氧代庚酸，产率 69%。

• 2,2-二甲基-1,3-丙二醇与对甲苯磺酰氯反应生成二对甲苯磺酸酯，产率 94.3%。

• 环合生成 2,2-二甲基环丙烷甲腈，产率 64.9%。

• 氢氧化钾水溶液碱性水解得到外消旋的 2,2-二甲基环丙烷羧酸，收率几乎定量。

• 外消旋物用左旋奎宁拆分得纯 (S) 构型，产率 14.1%。

• 螺旋化合物与 N-三氟乙酰氧基丁二酰亚胺反应生成 (+)-N-[2,2-二甲基环丙烷]甲酰氧基]丁二酰亚胺，产率 90.5%。

• 氨解得到 (+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺，收率 83%。

7-溴-2-氧代庚酸与 (+)-(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯中回流反应生成产物（产率 25%），再与 L-胱氨酸反应得到西司他丁，收率 63%，[α]D23+18.0°(C=0.54, MeOH)。

文献信息

• 2-(Cyclopropane-carboxamido)-2-alkenoic acids, their esters and salts, and antibacterial compositions comprising the same and a thienamycin-type compound
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0048301A1

  公开（公告）日：1982-03-31

  ω-(2-Amino-2-carboxyethylthiol-2-(cyclopropane- carboxamido)-2-alkenoic acids, their esters and salts of the formula in the Z configuration, wherein R2 is 2,2-dimethylcyclopropyl or 2,2-dichlorocyclopropyl; R' is hydrogen, loweralkyl of 1-6 carbon atoms, dialkylaminoalkyl with 1-6 carbon atoms in each alkyl group, or a pharmaceutically acceptable cation; R3 is an alkylene chain of 3-7 carbon atoms, having a terminal substituent which is 2-amino-2-carboxyethylthio, or 1-(phosphono)ethylamino which selectively inhibit the metabolism of dipeptidase (E.C:3.4.13.11) and therefore are useful in combination with antibacterial products, by preference with the thienamycin class of compounds.

  该文本描述的是公式为Z构型的2-氨基-2-羧基乙硫基-2-(环丙烷羧酰胺)-2-烯酸及其酯类和盐类，其中R2为2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基；R'为氢、1-6碳原子的低级烷基、每个烷基中有1-6碳原子的二烷基氨基烷基或药学上可接受的阳离子；R3为一个碳数为3-7的烷基链，具有一个终端取代基，该取代基为2-氨基-2-羧基乙硫基或1-(膦酸)乙基氨基，可选择性地抑制二肽酶(E.C:3.4.13.11)的代谢，因此在与抗菌产品结合使用时有用，优选与头孢曲松类化合物结合使用。
• Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0048025A1

  公开（公告）日：1982-03-24

  Novel compounds of the general formula wherein R2 is 2,2-dimethylcyclopropyl or 2,2-dichlorocyclopropyl; R1 is hydrogen, loweralkyl of 1-6 carbon atoms, dialkylaminoalkyl, or a pharmaceutically acceptable cation; R3 is a hydrocarbon chain of 3-7 carbon atoms, optionally having a terminal substituent which is trimethylammonium, amidino, guanidino, 2-amino-2-carboxyethyl- thio, or ureido, which selectively inhibit the metabolism of dipeptidase (E.C.3.4.13.11) and therefore are useful in combination with antibacterial products by preference with the thienamycin class of compounds.

  通式中 R2 为 2,2-二甲基环丙基或 2,2-二氯环丙基；R1 为氢、1-6 个碳原子的低级烷基、二烷基氨基烷基或药学上可接受的阳离子；R3 为 3-7 个碳原子的烃链，任选具有一个末端取代基，该取代基为三甲基铵、脒基、胍基、2-氨基-2-羧乙基硫代或脲基，可选择性地抑制二肽酶（E.C.3.4.13.11）的代谢，因此可优先与噻吩霉素类化合物结合使用。
• Combination of 2-substituted penems with dipeptidase inhibitors
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0072014A1

  公开（公告）日：1983-02-16

  A novel antibacterial drup combination is provided, one component being a 2-substituted penem having the structure wherein R is -R' or -SR' wherein R' is substituted or unsubstituted: alkyl having 1-6 carbon atoms, aryl such as phenyl or phenyl alkyl having 7-12 carbon atoms, heterocyclyl or heterocyclylalkyl wherein alkyl has 1-3 carbon atoms and the heterocyclic moiety has 1-4 hetero atoms selected from 0, N, or S: and the easily removable or pharmaceutically acceptable salt or ester derivatives thereof; and the other component is a dipeptidase (E.C.3.4.13.11) inhibitor. The dual-component combination is formulated so that 1 to 3 parts by weight of the penem are employed for 30 to 1 parts by weight of the inhibitor compound.

  本发明提供了一种新型抗菌药组合，其中一种成分是具有以下结构的 2-取代戊烯 其中 R 是-R'或-SR'，其中 R' 是取代或未取代的：具有 1-6 个碳原子的烷基、芳基如苯基或具有 7-12 个碳原子的苯基烷基、杂环或杂环烷基，其中烷基具有 1-3 个碳原子，杂环分子具有 1-4 个选自 0、N 或 S 的杂原子：及其易去除的或药学上可接受的盐或酯衍生物；另一种成分是二肽酶（E.C.3.4.13.11）抑制剂。双组分组合配制成 1 至 3 份重量的青霉烯对 30 至 1 份重量的抑制剂化合物。
• 1-Hetero-6-/1-Hydroxyethyl/-2-SR8-1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0160876A1

  公开（公告）日：1985-11-13

  Disclosed are 1-hetero-6-[1-hydroxyethyl)-2-SR8-1-carbadethiapen-2-em-3-COOR4 compounds having the structure: wherein R4 is, e.g., hydrogen, R8 is, e.g., alkyl and R9 is, e.g., halogen; the pharmaceutically acceptable salt and ester derivatives thereof and use as antibiotics. Also disclosed are processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds.

  公开了具有以下结构的1-hetero-6-[1-羟乙基]-2-SR8-1-carbadethiapen-2-em-3-COOR4化合物：其中R4为氢等，R8为烷基等，R9为卤素等；其药学上可接受的盐和酯衍生物以及作为抗生素的用途。 还公开了制备此类化合物的工艺和包含此类化合物的药物组合物。
• Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl heteromethyl substituent
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP0184842A2

  公开（公告）日：1986-06-18

  Carbapenems having the formula: wherein: R1 is H; R4 and R5 are independently H, CH3-, CH3CH2-, (CH3)2CH-, HOCH2-, CH3CH(OH)-, (CH3)2C(OH)-, FCH2, F2CH-, F3C-, CH3CH(F)-, CH3CF2-, (CH3)2C(F)-; X is -S-, -SO-, -S02-, -O- or -NH; L is a bridging group comprising substituted or unsubstituted C1-C4 straight, C2-C6 branched or C3-C7 cycloalkyl groups wherein the substituents are selected from C1-C6 alkyl, O-C1-C6 alkyl, S-C1-C6 alkyl, CF3, N(C1-C6 alkyl)2; Y is a carboxy-containing substituent; Het is internally alkylated heteroarylium, or externally alkylated heteroarylium, their preparation and antibiotic use are disclosed.

  碳青霉烯类具有以下式子 其中 R1 是 H； R4和R5独立地为H、CH3-、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2、F2CH-、F3C-、CH3CH(F)-、CH3CF2-、(CH3)2C(F)-； X是-S-、-SO-、-S02-、-O-或-NH； L 是由取代或未取代的 C1-C4 直链、C2-C6 支链或 C3-C7 环烷基组成的桥基 其中取代基选自 C1-C6 烷基、O-C1-C6 烷基、S-C1-C6 烷基、CF3、N(C1-C6 烷基)2； Y 是含羧基的取代基； Het 是内部烷基化的杂芳基、 或外部烷基化杂芳基、 公开了它们的制备和抗生素用途。