[5-[(二乙氨基)乙酰基]-10,11-二氢-5H-苯甲酸[b，f]氮杂-3-基氨基甲酸乙酯 | 102636-74-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: [5-[(二乙氨基)乙酰基]-10,11-二氢-5H-苯甲酸[b，f]氮杂-3-基氨基甲酸乙酯
• 英文名称: CINPA1
• 英文别名: ethyl (5-(diethylglycyl)-10,11-dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepin-3-yl)carbamate；ethyl N-[11-[2-(diethylamino)acetyl]-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-2-yl]carbamate
• CAS: 102636-74-8
• 化学式: C₂₃H₂₉N₃O₃
• 分子量: 395.502
• InChiKey: AYQBYSPEGRYKFA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  545.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.179±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：100mM；乙醇：100 mM

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  61.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，请密封并保持干燥。

制备方法与用途

生物活性

CINPA1 是一种不激活孕烷 X 受体 (PXR) 的强效、特异性的组成型雄甾烷 (CAR) 抑制剂。它能下调 CAR 介导的转录，IC50 值约为 ~70 nM。CINPA1 可以作为 CAR 功能研究的分子工具。

靶点

• IC50: ~70 nM (CAR)

体外研究

在 HepG2 细胞中：

• CINPA1 (1 μM; 24 小时) 抑制 CAR 介导的转激活，而不激活 PXR。
• CINPA1 是一个特异性的外来物质受体抑制剂，在浓度高达 30 μM 的情况下没有细胞毒性作用。
• CINPA1 在原代人肝细胞中抑制 CAR 介导的基因表达，其中 CAR 内源性表达。
• CINPA1 不改变 CAR 蛋白水平或亚细胞定位。
• CINPA1 在哺乳动物双杂交试验中干扰核心压蛋白和共激活因子与 CAR 结合域的相互作用。
• CINPA1 扰乱 CAR 与靶基因启动子区域在染色质免疫沉淀试验中的结合。
• CINPA1 有效地抑制 CAR 结合域与共激活肽的相互作用，表明 CINPA1 是 CAR 的配体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [5-[(二乙氨基)乙酰基]-10,11-二氢-5H-苯甲酸[b，f]氮杂-3-基氨基甲酸乙酯 在 硫酸 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-(5-(N,N-diethylglycyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-yl)-1H-imidazole-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SELECTIVE INHIBITORS OF CONSTITUTIVE ANDROSTANE RECEPTOR
  [FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DU RÉCEPTEUR CONSTITUTIF DES ANDROSTANES

  摘要：

  本发明的化合物是CAR的拮抗剂，对CAR的特异性高于其他蛋白，包括PXR。所披露的化合物可用于治疗或控制细胞增殖障碍，特别是肿瘤学疾病，例如癌症。本摘要旨在作为特定技术领域搜索的扫描工具，并不是要限制本发明。

  公开号：

  WO2016064682A1
• 作为产物：
  描述：

  亚氨基二苄 在 盐酸 、 硫酸 、 palladium on activated charcoal 、 水 、 氢气 、 硝酸 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 11.5h， 生成 [5-[(二乙氨基)乙酰基]-10,11-二氢-5H-苯甲酸[b，f]氮杂-3-基氨基甲酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] SELECTIVE INHIBITORS OF CONSTITUTIVE ANDROSTANE RECEPTOR
  [FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS DU RÉCEPTEUR CONSTITUTIF DES ANDROSTANES

  摘要：

  本发明的化合物是CAR的拮抗剂，对CAR的特异性高于其他蛋白，包括PXR。所披露的化合物可用于治疗或控制细胞增殖障碍，特别是肿瘤学疾病，例如癌症。本摘要旨在作为特定技术领域搜索的扫描工具，并不是要限制本发明。

  公开号：

  WO2016064682A1

文献信息

• Acyl derivatives of phenothiazine and their dibenzazepine analogs: Structure and antiarrhythmic activity
  作者：S. Yu. Berdyaev、A. I. Turilova、Z. P. Senova、A. N. Gritsenko、N. V. Kaverina、A. P. Skoldinov

  DOI：10.1007/bf00766356

  日期：1991.1

  original highly effective antiarrhythmic agents, ethmosine, and ethacizine [2, 3, 5-8], which have been evaluated highly by clinicians in the USSR and abroad [9-11, 15, 16]. The correlations between chemical structure and antiarrhythmic activity revealed for the example of these phenothiazine derivatives have permitted the discovery of compounds with promising antiarrhythmic properties among the corresponding

  苏联医学科学院药理学研究所的化学家和药理学家在吩噻嗪的二烷基氨基酰基衍生物系列中的系统工作以发现独创的高效抗心律失常药乙胺嘧啶和乙西嗪而告终[2, 3, 5- 8]，得到了苏联和国外临床医生的高度评价 [9-11, 15, 16]。以这些吩噻嗪衍生物为例，揭示的化学结构与抗心律失常活性之间的相关性允许在相应类似构建的二苯并氮杂氨基酰基衍生物中发现具有良好抗心律失常特性的化合物，代表与吩噻嗪相关的三环含氮系统。Bonnecor 具有原始的抗心律失常作用谱 [12-14, 17]，
• Development of CINPA1 analogs as novel and potent inverse agonists of constitutive androstane receptor
  作者：Wenwei Lin、Lei Yang、Sergio C. Chai、Yan Lu、Taosheng Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.12.018

  日期：2016.1

  Constitutive androstane receptor (CAR, NR1I3) and pregnane X receptor (PXR, NR1I2) are master regulators of endobiotic and xenobiotic metabolism and disposition. Because CAR is constitutively active in certain cellular contexts, inhibiting CAR might reduce drug-induced hepatotoxicity and resensitize drug resistant cancer cells to chemotherapeutic drugs. We recently reported a novel CAR inhibitor/inverse agonist CINPA1 (11). Here, we have obtained or designed 54 analogs of CINPA1 and used a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay to evaluate their CAR inhibition potency. Many of the 54 analogs showed CAR inverse agonistic activities higher than those of CINPA1, which has an IC50 value of 687 nM. Among them, 72 has an IC50 value of 11.7 nM, which is about 59-fold more potent than CINPA1 and over 10-fold more potent than clotrimazole (an IC50 value of 126.9 nM), the most potent CAR inverse agonist in a biochemical assay previously reported by others. Docking studies provide a molecular explanation of the structure activity relationship (SAR) observed experimentally. To our knowledge, this effort is the first chemistry endeavor in designing and identifying potent CAR inverse agonists based on a novel chemical scaffold, leading to 72 as the most potent CAR inverse agonist so far. The 54 chemicals presented are novel and unique tools for characterizing CAR's function, and the SAR information gained from these 54 analogs could guide future efforts to develop improved CAR inverse agonists. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• Wunderlich; Stark; Carstens, Pharmazie, 1985, vol. 40, # 12, p. 827 - 830
  作者：Wunderlich、Stark、Carstens、Lohmann、Grizenko、Skoldinov

  DOI：——

  日期：——
• SELECTIVE INHIBITORS OF CONSTITUTIVE ANDROSTANE RECEPTOR
  申请人：ST. JUDE CHILDREN'S RESEARCH HOSPITAL

  公开号：US20170226115A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  The compounds of the invention are antagonists of CAR, with specificity for CAR over other proteins including PXR. The disclosed compounds are useful in treating or controlling cell proliferative disorders, in particular oncological disorders, such as cancer. This abstract is intended as a scanning tool for purposes of searching in the particular art and is not intended to be limiting of the present invention.
• US9908890B2
  申请人：——

  公开号：US9908890B2

  公开（公告）日：2018-03-06