[5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺 | 1007207-67-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: [5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
• 中文别名: [5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
• 英文名称: CH5132799
• 英文别名: 5-(7-(methylsulfonyl)-2-morpholino-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine；5-(7-methylsulfonyl-2-morpholin-4-yl-5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrimidin-2-amine
• CAS: 1007207-67-1
• 化学式: C₁₅H₁₉N₇O₃S
• 分子量: 377.427
• InChiKey: JEGHXKRHKHPBJD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  751.1±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.58
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

用途

CH5132799抑制I型PI3Ks，特别是对PI3Kα的作用尤为显著（IC50为14 nM）。虽然它对PI3Kβ、δ和γ的效果较弱，但对携带PIK3CA突变的细胞系表现出敏感性。

靶点

Target	Value
PI3Kα	14 nM
PI3Kγ	36 nM
PI3Kβ	0.12 μM
PI3Kδ	0.50 μM

体外研究

CH5132799选择性地抑制I类PI3Ks，其中对PI3Kα (IC50 = 0.014 μM)、PI3Kβ (IC50 = 0.12 μM) 和 PI3Kδ (IC50 = 0.50 μM) 的抑制作用最强。它对于II类PI3Ks、III类PI3K和mTOR的抑制作用较弱，对26种蛋白激酶的抑制作用也很有限（IC50 > 10 μM）。此外，CH5132799对携带致癌突变E542K (IC50 = 6.7 nM)、E545K (IC50 = 6.7 nM) 和 H1047R (IC50 = 5.6 nM) 的PI3Kα的野生型表现出更强的抑制作用。在负荷有PIK3CA突变的乳腺癌KPL-4细胞中，CH5132799能够有效抑制Akt及其下游底物PRAS40与FoxO1/3a、S6K、S6和4E-BP1的磷酸化。负荷PIK3CA突变型的癌细胞系对CH5132799表现出显著敏感性。在通过突变激活的PI3K通路的人肿瘤细胞系中，如HCT116(CRC)、KPL-4(BC)、T-47D(BC) 和 SK-OV-3(卵巢)，CH5132799均表现出有效的抗肿瘤活性（IC50分别为：0.20 lM、0.032 lM、0.056 lM和0.12 lM）。研究还表明，CH5132799能够有效抑制KPL-4细胞中的AKT磷酸化。

体内研究

在不同的负荷PIK3CA突变型的异种移植模型中，CH5132799表现出有效的体内抗肿瘤活性。它能够克服mTORC1抑制介导的Akt活化和长期依维莫司给药引起的移植瘤再生长。在PC-3异种移植模型中（以25 mg/kg, po, q.d. 给药11 天，TGI: 101%），CH5132799表现出良好的口服生物利用度（小鼠体内101%）和人肝微粒体稳定性。在小鼠、大鼠、猴子和狗体内，CH5132799展现出良好的口服生物利用度（F: 54.2-101%）。在人乳腺癌(KPL-4: PI3Kα H1047R)异种移植小鼠模型中，通过每日口服给予12.5 mg/kg的CH5132799表现出强大的肿瘤退化作用。即使采取间歇性给药方案（每周用药两天/休息五天；或每两周用药五天/休息两天），强效的肿瘤退化效果在6周内持续保持，这表明灵活的给药方案具有临床可行性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(4,6-二氯-5-(2-氯乙基)嘧啶-2-基)吗啉 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 potassium phosphate 、 potassium carbonate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 [5-[7-甲磺酰基-2-(吗啉-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]嘧啶-2-基]胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799

  摘要：

  Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) is a lipid kinase and a promising therapeutic target for cancer. Using structure-based drug design (SBDD), we have identified novel PI3K inhibitors with a dihydropyrrolopyrimidine skeleton. Metabolic stability of the first lead series was drastically improved by replacing phenol with aminopyrimidine moiety. CH5132799, a novel class I PI3K inhibitor, exhibited a strong inhibitory activity especially against PI3K alpha (IC(50) = 0.014 mu M). In human tumor cell lines with PI3K pathway activation, CH5132799 showed potent antiproliferative activity. CH5132799 is orally available and showed significant antitumor activity in PI3K pathway-activated human cancer xenograft models in mice. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.01.065

文献信息

• PYRIMIDINE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITOR AND USE THEREOF
  申请人：Shimma Nobuo

  公开号：US20100069629A1

  公开（公告）日：2010-03-18

  A drug is provided that is useful as a preventive or therapeutic for cancer as a result of having superior PI3K inhibitory effects as well as superior stability in the body and water-solubility. A compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by formula (I): [wherein, X represents a single bond, etc.; Y represents a single bond, etc. (provided that X and Y are not simultaneously single bonds); Z represents a hydrogen atom, etc.; m represents an integer of 1 or 2; and R 1 represents a cyclic substituent].

  提供了一种药物，由于具有优越的PI3K抑制作用以及在体内具有优越的稳定性和水溶性，因此可用作预防或治疗癌症。化合物或其药学上可接受的盐的表示式（I）：[其中，X表示单键等；Y表示单键等（前提是X和Y不同时为单键）；Z表示氢原子等；m表示1或2的整数；R1表示环状取代基]。
• PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVE AS P13K INHIBITOR AND USE THEREOF
  申请人：Ebiike Hirosato

  公开号：US20100324284A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  A preventive or therapeutic agent of a proliferative disease such as cancer, having superior PI3K inhibitory effects, superior cell proliferation inhibitory action as well as superior stability in a body and water solubility, is provided. A compound represented by formula (I): [wherein, Q represents a linking group represented by —X—Y—; X represents a single bond —CO—, —CONH—, —CON(C 1-4 alkyl)-, —CS—, —CSNH—, —CSN(C 1-4 alkyl)-, or —SO 2 —; Y represents a single bond, arylene or heteroarylene; provided that X and Y are not simultaneously single bonds; and R 1 represents —C 0-6 alkylene-(A) m -C 1-6 alkyl, or C 0-6 alkylene-(A) m -C 0-6 alkylene-(heterocycle)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  提供了一种预防或治疗增殖性疾病（如癌症）的药物，具有优越的PI3K抑制作用、优越的细胞增殖抑制作用以及在体内具有优越的稳定性和水溶性。该化合物的式子为（I）：[其中，Q表示由—X—Y—表示的连接基；X表示单键—CO—、—CONH—、—CON（C1-4烷基）-、—CS—、—CSNH—、—CSN（C1-4烷基）-或—SO2—；Y表示单键、芳基或杂芳基；但X和Y不能同时为单键；R1表示—C0-6烷基-(A)m-C1-6烷基，或C0-6烷基-(A)m-C0-6烷基-(杂环)]或其药学上可接受的盐。
• PYRROLOPYRIMIDIN DERIVATIVE FOR USE AS PI3K INHIBITOR, AND USE THEREOF
  申请人：Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha

  公开号：EP2239261A1

  公开（公告）日：2010-10-13

  A preventive or therapeutic agent of a proliferative disease such as cancer, having superior PI3K inhibitory effects, superior cell proliferation inhibitory action as well as superior stability in a body and water solubility, is provided. A compound represented by formula (I): [wherein, Q represents a linking group represented by -X-Y-; X represents a single bond -CO-, -CONH-, -CON(C1-4 alkyl)-, -CS-, -CSNH-, -CSN(C1-4 alkyl)-, or -SO2-; Y represents a single bond, arylene or heteroarylene; provided that X and Y are not simultaneously single bonds; and R1 represents -C0-6 alkylene-(A)m-C1-6 alkyl, or C0-6 alkylene-(A)m-C0-6 alkylene-(heterocycle)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种癌症等增殖性疾病的预防或治疗剂，它具有优异的 PI3K 抑制作用、优异的细胞增殖抑制作用以及优异的体内稳定性和水溶性。 由式（I）代表的化合物： [其中，Q 代表-X-Y-代表的连接基团；X 代表单键-CO-、-CONH-、-CON(C1-4 烷基)-、-CS-、-CSNH-、-CSN(C1-4 烷基)-或-SO2-；Y 代表单键、芳基或杂芳基；条件是 X 和 Y 不是同时为单键；以及 R1 代表-C0-6 亚烷基-(A)m-C1-6 烷基，或 C0-6 亚烷基-(A)m-C0-6 亚烷基-(杂环)]。 或其药学上可接受的盐。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF
  申请人：Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.

  公开号：EP3357513A1

  公开（公告）日：2018-08-08

  Disclosed are a pharmaceutical composition and an application thereof. The pharmaceutical composition includes one or more of a benzoheterocyclic compound as shown in formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, a crystalline form thereof, a co-crystal thereof, a stereoisomer thereof, an isotope compound thereof, a metabolite thereof and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator. The pharmaceutical composition better inhibits prostate cancer cell growth.

  公开了一种药物组合物及其应用。该药物组合物包括一种或多种如式（I）所示的苯并杂环化合物、其药学上可接受的盐、其溶液、其晶体、其共晶体、其立体异构体、其同位素化合物、其代谢物和其原药，以及雄激素受体通路调节剂。该药物组合物能更好地抑制前列腺癌细胞的生长。
• COMPOSITION, APPLICATION THEREOF AND TREATMENT METHOD
  申请人：Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.

  公开号：EP3527210A1

  公开（公告）日：2019-08-21

  Provided are a combination, an application thereof and a treatment method. The combination comprises one or more of a benzoheterocyclic compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a crystalline form, a cocrystal, a stereoisomer, an isotope compound, a metabolite and a prodrug thereof, and an androgen receptor pathway modulator and/or a hormone drug. The combination and treatment method may effectively inhibit the growth of prostate cancer cells.

  本文提供了一种组合物、其应用和治疗方法。该组合物包括一种或多种式（I）的苯并杂环化合物、药学上可接受的盐、溶液、结晶体、共晶体、立体异构体、同位素化合物、其代谢物和原药，以及雄激素受体通路调节剂和/或激素药物。这种组合和治疗方法可有效抑制前列腺癌细胞的生长。