蟾毒灵 | 465-21-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 中草药成分
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 蟾毒灵
• 中文别名: 蟾毒素；蟾毒精蟾酥灵；蟾酥灵,蟾蜍灵；蟾毒精
• 英文名称: bufalin
• 英文别名: 5-[(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,14-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyran-2-one
• CAS: 465-21-4
• 化学式: C₂₄H₃₄O₄
• 分子量: 386.532
• InChiKey: QEEBRPGZBVVINN-BMPKRDENSA-N

物化性质

• 熔点：
  242-243°
• 比旋光度：
  D -20°
• 沸点：
  556.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.226±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:36.0(最大浓度 mg/mL);93.14(最大浓度 mM)DMF:25.0(最大浓度 mg/mL);64.68(最大浓度 mM)乙醇:27.5(最大浓度 mg/mL);71.15(最大浓度 mM)乙醇:PBS (pH 7.2) (1:2):0.3(最大浓度 mg/mL);0.78(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T+
• 安全说明：
  S28,S36/37,S45
• 危险类别码：
  R28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322090
• 危险品运输编号：
  UN 3462
• RTECS号：
  EI2962500
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1(a)
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H300
• 危险性防范说明：
  P264,P301 + P310

制备方法与用途

药理作用

蟾毒灵是蟾蜍科动物中华大蟾蜍的干燥分泌物的主要成分之一，具有强烈的表面麻醉作用。其效果在兔角膜和人舌试验中比可卡因更强且持久，约为可卡因的90倍。静脉注射蟾酥液（0.05 mg/kg）后，可引起麻醉兔的呼吸兴奋，并对猫也有相同的效果。其呼吸兴奋作用比尼可刹米、戊四氮及洛贝林等更为显著，并能拮抗吗啡引起的呼吸抑制。根据呼吸兴奋作用强度排序：蟾毒灵 > 脂蟾毒配基 = 华蟾毒精 = 华蟾毒素 (cinobufotaline) > 日蟾毒素。

低浓度（10-4）的蟾毒灵可促进大鼠横膈肌突触前乙酰胆碱释放，高浓度则先促进后抑制。此外，它还能部分地拮抗Mg2+ 对神经肌肉接头的阻断作用，并对胆碱酯酶无抑制作用。

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生物活性

Bufalin（BF）是类固醇受体共激活剂SRC-3、SRC-1和Na+/K+-ATPase的有效抑制剂。它可与Na+/K+-ATPase的亚基α1、α2和α3结合，其Kd值分别为42.5 nM、45 nM和40 nM。Bufalin是从中药蟾酥中分离出来的具有抗癌活性的主要成分。

靶点

Target	Value
SRC-3
SRC-1
Na+/K+-ATPase α3（细胞外实验）	40 nM
Na+/K+-ATPase α1（细胞外实验）	42.5 nM
Na+/K+-ATPase α2（细胞外实验）	45 nM

体外研究

Bufalin (0, 1, 2, 4 μM，作用48小时)在NCI-H460细胞中减少了细胞存活率。Bufalin (2 μM)增加了caspase-3、Endo G和GADD153 mRNA的表达，但降低了GRP78 mRNA的表达。

实验项目	内容
细胞系	NCI-H460细胞
浓度	0, 1, 2, 4 μM
培养时间	48小时
结果	剂量依赖性地减少了NCI-H460细胞的存活率

体内研究

Bufalin (0.1, 0.2, 或0.4 mg/kg，腹腔注射，每日一次持续14天)在携带NCI-H460细胞的小鼠中表现出显著的抗肿瘤活性。

实验项目	内容
动物模型	40只雄性无胸腺BALB/c nu/nu小鼠（6-8周龄）
剂量	0.1, 0.2, 或0.4 mg/kg
给药途径与时间	腹腔注射，每日一次直至第14天
结果	剂量依赖性地抑制肿瘤生长

化学性质

蟾毒灵来源于蟾蜍科动物如中华大蟾蜍（Bufo bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus Schneider）的干燥分泌物。

用途

用于含量测定、鉴定和药理实验等。具有明确抑制血管内皮细胞增殖、抗血管生成的作用。

类别与毒性分级

• 类别：有毒物质
• 急性毒性：腹腔注射-小鼠 LD50: 2.2 毫克/公斤
• 可燃性危险特性：可燃，火场排出辛辣刺激烟雾
• 储运特性：库房低温、通风、干燥；与食品原料分开存放
• 灭火剂：水、二氧化碳、干粉、砂土

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  蟾毒灵 在 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以30 mg的产率得到3-氧代-14-羟基-5b-蟾蜍-20,22-二烯内酯
  参考文献：
  名称：

  通过短链脱氢酶/还原酶催化的构型反转来调节蟾蜍二烯内酯的可调节毒性

  摘要：

  从蟾蜍胆汁中分离得到结构独特、毒性较低的3-表-蟾蜍二烯内酯。从蟾蜍肝脏 cDNA 文库中克隆了短链脱氢酶/还原酶 HSE-1，并验证其可调节蟾蜍二烯内酯的差向异构化。

  DOI：

  10.1002/cbic.202200473
• 作为产物：
  描述：

  在 三乙基硼 、 氧气 、 三正丁基氢锡 、 盐酸 、 水 作用下， 以 正己烷 、 二氯甲烷 、 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 24.0h， 以73%的产率得到蟾毒灵
  参考文献：
  名称：

  五种丁二烯内酯的统一全合成

  摘要：

  我们报告了五个bufadienolides的统一总合成：bufalin（1），bufogenin B（2），bufotalin（3），vulgarobufotoxin（4）和3-（N-琥珀酰精氨酰基）bufotalin（5）。甾体ABCD环8产生后，D环与2-吡喃酮部分交叉偶联并立体选择性环氧化生成6。TMSOTf促进了立体定向的1,2-氢化物从6转变为19的β定向2-吡喃酮。从官能团操作19提供1 - 5，可有效抑制癌细胞的生长。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.0c03251

文献信息

• [EN] SELECTIVE INHIBITORS OF ALPHA2-CONTAINING ISOFORMS OF NA,K-ATPASE AND USE THEREOF FOR REDUCTION OF INTRAOCULAR PRESSURE<br/>[FR] INHIBITEURS SÉLECTIFS D'ISOFORMES CONTENANT ALPHA2 DE LA NA,K-ATPASE ET LEUR UTILISATION POUR RÉDUIRE LA PRESSION INTRA-OCULAIRE
  申请人：YEDA RES & DEV

  公开号：WO2017013637A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  Provided herein are alpha2-selective Na,K-ATPase inhibitors, characterized by having a cyclic moiety attached to a digoxin or digitoxin derivative, as well as uses thereof in lowering intraocular pressure and in treating glaucoma and heart conditions.

  提供了一种alpha2-选择性的Na,K-ATPase抑制剂，其特征在于有一个环状结构连接到地高辛或地毒苷衍生物上，以及其在降低眼内压和治疗青光眼和心脏病方面的用途。
• Modular Total Synthesis and Cell-Based Anticancer Activity Evaluation of Ouabagenin and Other Cardiotonic Steroids with Varying Degrees of Oxygenation
  作者：Hem Raj Khatri、Bijay Bhattarai、Will Kaplan、Zhongzheng Li、Marcus John Curtis Long、Yimon Aye、Pavel Nagorny

  DOI：10.1021/jacs.8b12870

  日期：2019.3.27

  diastereoselective Michael/aldol cascade approach is used to accomplish concise total syntheses of cardiotonic steroids with varying degrees of oxygenation including cardenolides ouabagenin, sarmentologenin, 19-hydroxysarmentogenin, and 5- epi-panogenin. These syntheses enabled the subsequent structure activity relationship (SAR) studies on 37 synthetic and natural steroids to elucidate the effect of oxygenation

  Cu(II)-催化的非对映选择性迈克尔/醛醇级联方法用于完成具有不同氧化程度的强心类固醇的简明全合成，包括cardenolides ouabagenin、sarmentologenin、19-hydroxysarmentogenin和5-epi-panogenin。这些合成使随后对 37 种合成和天然类固醇的构效关系 (SAR) 研究能够阐明氧化作用、立体化学、C3-糖基化和 C17-杂环的影响。基于对合成和天然类固醇及其衍生物的平行评估，糖基化类固醇 cannogenol-l-α-rhamnoside (79a)、strophanthidol-l-α-rhamnoside (92)、和洋地黄毒苷-l-α-鼠李糖苷 (97) 被鉴定为最有效的类固醇，在 10-100 nM 浓度下表现出广泛的抗癌活性和选择性（3 μM 时对 NIH-3T3、MEF 和发育中的鱼胚胎无毒）。进一步的分析表明，
• [EN] CERTAIN CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS, AND METHODS<br/>[FR] CERTAINES ENTITÉS CHIMIQUES, COMPOSITIONS, ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：SUZHOU NEUPHARMA CO LTD

  公开号：WO2011085641A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  Chemical entities that are bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treatment of cancer are described.

  描述了一种是不法林衍生物的化学实体、制药组合物和治疗癌症的方法。
• [EN] NOVEL CHEMICAL AGENTS COMPRISING A CARDIOTONIC MOIETY AND AN IMAGING MOIETY AND METHODS OF THEIR USE<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS CHIMIQUES COMPRENANT UN GROUPE FONCTIONNEL CARDIOTONIQUE ET UN GROUPE FONCTIONNEL D'IMAGERIE, ET PROCEDES D'UTILISATION CORRESPONDANTS
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA CO

  公开号：WO2005042033A1

  公开（公告）日：2005-05-12

  The present invention is directed to novel chemical agents for compounds and their use for imaging myocardial perfusion. The invention also is directed to a kit for forming such novel agents. The chemical agents for the present invention comprising (a) a cardiotonic moiety and (b) an imaging moiety.

  本发明涉及用于化合物的新型化学试剂及其用于成像心肌灌注的应用。本发明还涉及用于形成这种新型试剂的试剂盒。本发明的化学试剂包括（a）一种强心苷部分和（b）一种成像部分。
• Modulators of Hypoxia Inducible Factor-1 and Related Uses
  申请人：Gardiner Gregory

  公开号：US20090023666A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  The invention features compounds of formulas I or II: and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, as well methods for modulating the effects of local and systemic hypoxic events using the compounds.

  这项发明涉及公式I或II的化合物：以及这些化合物的药用盐和前药，以及使用这些化合物调节局部和全身缺氧事件效应的方法。

表征谱图