(R)-3-amino-1-isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 英文名称: (R)-3-amino-1-isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-2-one
• 英文别名: (3R)-3-amino-1-propan-2-yl-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-2-one
• 化学式: C₁₃H₁₈N₂O
• 分子量: 218.299
• InChiKey: AEHAVIOFCUDFFF-LLVKDONJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  46.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(R)-3-tritylamino-1-isopropyl-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-one	959845-01-3	C32H32N2O	460.619
  3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮	3-amino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one	86499-35-6	C10H12N2O	176.218
  (R)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂-2-酮	(R)-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]-benzazepin-2-one	137036-55-6	C10H12N2O	176.218
  3-叠氮基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并b氮杂卓	3-azido-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1-benzazepine	86499-24-3	C10H10N4O	202.216
  ——	(R)-3-tritylamino-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-one	950509-59-8	C29H26N2O	418.538
  3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮	3-bromo-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-one	86499-96-9	C10H10BrNO	240.099

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2-amino-3-(2-fluorophenyl)-N-((R)-1-isopropyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-yl)propanamide	1414963-23-7	C22H26FN3O2	383.466
  ——	tert-butyl N-[3-(3-fluorophenyl)-1-oxo-1-[[(3R)-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5-dihydro-3H-1-benzazepin-3-yl]amino]propan-2-yl]carbamate	1414963-22-6	C27H34FN3O4	483.583
  ——	[(R)-1-((R)-1-isopropyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylcarbamoyl)-2-(2-trifluoromethoxy-phenyl)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester	950509-80-5	C28H34F3N3O5	549.59
  ——	N-(3-(3-fluorophenyl)-1-((R)-1-isopropyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)-2-trimethylstannanylbenzamide	1414963-26-0	C32H38FN3O3Sn	650.38

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-3-amino-1-isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-2-one 在 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 105.0h， 生成 N-(3-(3-fluorophenyl)-1-((R)-1-isopropyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)-2-trimethylstannanylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  Evaluation of a 125I-labelled benzazepinone derived voltage-gated sodium channel blocker for imaging with SPECT

  摘要：

  电压门控钠通道（VGSCs）是一类跨膜蛋白，介导快速神经传递，对维持生理条件和更高认知功能至关重要。在活体内成像VGSCs有望作为一种工具，阐明大脑的功能，并有助于治疗多种神经疾病。为了评估衍生自1-苯并氮杂氢化噻吩-2-酮的VGSC封闭剂在成像中的适用性，我们制备了一个标记有125I的BNZA类似物，并在体内评估了该示踪剂。在自动化贴片钳实验中，非放射性化合物的一个消旋体混合物以4.1 ± 1.5 μM和0.25 ± 0.07 μM的IC50值分别阻断Nav1.2和Nav1.7 VGSC亚型。[3H]BTX替代研究显示这两种消旋体之间的亲和力存在三倍差异。使用碘-125对锡前体进行碘脱锡反应得到两种消旋体纯的示踪剂，这两者被用来通过比较它们在小鼠中的组织分布来评估在体内对VGSC的结合。虽然结果显示在体内缺乏VGSC的结合，SPECT成像显示在肩胛间区域的高度局部化摄取，该区域通常与棕色脂肪组织相关，这不仅表明碘化示踪剂具有很高的代谢稳定性，还展示了1-苯并氮杂氢化噻吩-2-酮在活体成像中的潜力。

  DOI：

  10.1039/c2ob26695d
• 作为产物：
  描述：

  (R)-3-tritylamino-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-2(3H)-one 在 sodium hydride 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.42h， 生成 (R)-3-amino-1-isopropyl-1,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-2-one
  参考文献：
  名称：

  Evaluation of a 125I-labelled benzazepinone derived voltage-gated sodium channel blocker for imaging with SPECT

  摘要：

  电压门控钠通道（VGSCs）是一类跨膜蛋白，介导快速神经传递，对维持生理条件和更高认知功能至关重要。在活体内成像VGSCs有望作为一种工具，阐明大脑的功能，并有助于治疗多种神经疾病。为了评估衍生自1-苯并氮杂氢化噻吩-2-酮的VGSC封闭剂在成像中的适用性，我们制备了一个标记有125I的BNZA类似物，并在体内评估了该示踪剂。在自动化贴片钳实验中，非放射性化合物的一个消旋体混合物以4.1 ± 1.5 μM和0.25 ± 0.07 μM的IC50值分别阻断Nav1.2和Nav1.7 VGSC亚型。[3H]BTX替代研究显示这两种消旋体之间的亲和力存在三倍差异。使用碘-125对锡前体进行碘脱锡反应得到两种消旋体纯的示踪剂，这两者被用来通过比较它们在小鼠中的组织分布来评估在体内对VGSC的结合。虽然结果显示在体内缺乏VGSC的结合，SPECT成像显示在肩胛间区域的高度局部化摄取，该区域通常与棕色脂肪组织相关，这不仅表明碘化示踪剂具有很高的代谢稳定性，还展示了1-苯并氮杂氢化噻吩-2-酮在活体成像中的潜力。

  DOI：

  10.1039/c2ob26695d

文献信息

• Benzazepinone Nav1.7 blockers: Potential treatments for neuropathic pain
  作者：Scott B. Hoyt、Clare London、Hyun Ok、Edward Gonzalez、Joseph L. Duffy、Catherine Abbadie、Brian Dean、John P. Felix、Maria L. Garcia、Nina Jochnowitz、Bindhu V. Karanam、Xiaohua Li、Kathryn A. Lyons、Erin McGowan、D. Euan MacIntyre、William J. Martin、Birgit T. Priest、McHardy M. Smith、Richard Tschirret-Guth、Vivien A. Warren、Brande S. Williams、Gregory J. Kaczorowski、William H. Parsons

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.09.032

  日期：2007.11

  A series of benzazepinones were synthesized and evaluated as hNa(v)1.7 sodium channel blockers. Several compounds from this series displayed good oral bioavailability and exposure and were efficacious in a rat model of neuropathic pain.

  合成了一系列苯并ze庚酮，并将其评估为hNa（v）1.7钠通道阻滞剂。该系列中的几种化合物具有良好的口服生物利用度和暴露能力，并且在神经性疼痛的大鼠模型中有效。
• Discovery of a novel class of benzazepinone Nav1.7 blockers: Potential treatments for neuropathic pain
  作者：Scott B. Hoyt、Clare London、David Gorin、Matthew J. Wyvratt、Michael H. Fisher、Catherine Abbadie、John P. Felix、Maria L. Garcia、Xiaohua Li、Kathryn A. Lyons、Erin McGowan、D. Euan MacIntyre、William J. Martin、Birgit T. Priest、Amy Ritter、McHardy M. Smith、Vivien A. Warren、Brande S. Williams、Gregory J. Kaczorowski、William H. Parsons

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.05.076

  日期：2007.8

  A series of benzodiazepines and benzazepinones were synthesized and evaluated as potential sodium channel blockers in a functional, membrane potential-based assay. One member of the benzazepinone series, compound 47, displayed potent, state-dependent block of hNa(v) 1.7,and was orally efficacious in a rat model of neuropathic pain. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• WO2007/145922
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Evaluation of a 125I-labelled benzazepinone derived voltage-gated sodium channel blocker for imaging with SPECT
  作者：Carlos Pérez-Medina、Niral Patel、Mathew Robson、Adam Badar、Mark F. Lythgoe、Erik Årstad

  DOI：10.1039/c2ob26695d

  日期：——

  Voltage-gated sodium channels (VGSCs) are a family of transmembrane proteins that mediate fast neurotransmission, and are integral to sustain physiological conditions and higher cognitive functions. Imaging of VGSCs in vivo holds promise as a tool to elucidate operational functions in the brain and to aid the treatment of a wide range of neurological diseases. To assess the suitability of 1-benzazepin-2-one derived VGSC blockers for imaging, we have prepared a 125I-labelled analogue of BNZA and evaluated the tracer in vivo. In an automated patch-clamp assay, a diastereomeric mixture of the non-radioactive compound blocked the Nav1.2 and Nav1.7 VGSC isoforms with IC50 values of 4.1 ± 1.5 μM and 0.25 ± 0.07 μM, respectively. [3H]BTX displacement studies revealed a three-fold difference in affinity between the two diastereomers. Iodo-destannylation of a tin precursor with iodine-125 afforded the two diastereomerically pure tracers, which were used to assess binding to VGSCs in vivo by comparing their tissue distributions in mice. Whilst the results point to a lack of VGSC binding in vivo, SPECT imaging revealed highly localized uptake in the interscapular region, an area typically associated with brown adipose tissue, which in addition to high metabolic stability of the iodinated tracer, demonstrate the potential of 1-benzazepin-2-ones for in vivo imaging.

  电压门控钠通道（VGSCs）是一类跨膜蛋白，介导快速神经传递，对维持生理条件和更高认知功能至关重要。在活体内成像VGSCs有望作为一种工具，阐明大脑的功能，并有助于治疗多种神经疾病。为了评估衍生自1-苯并氮杂氢化噻吩-2-酮的VGSC封闭剂在成像中的适用性，我们制备了一个标记有125I的BNZA类似物，并在体内评估了该示踪剂。在自动化贴片钳实验中，非放射性化合物的一个消旋体混合物以4.1 ± 1.5 μM和0.25 ± 0.07 μM的IC50值分别阻断Nav1.2和Nav1.7 VGSC亚型。[3H]BTX替代研究显示这两种消旋体之间的亲和力存在三倍差异。使用碘-125对锡前体进行碘脱锡反应得到两种消旋体纯的示踪剂，这两者被用来通过比较它们在小鼠中的组织分布来评估在体内对VGSC的结合。虽然结果显示在体内缺乏VGSC的结合，SPECT成像显示在肩胛间区域的高度局部化摄取，该区域通常与棕色脂肪组织相关，这不仅表明碘化示踪剂具有很高的代谢稳定性，还展示了1-苯并氮杂氢化噻吩-2-酮在活体成像中的潜力。