N-(1-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-4-yl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)acetamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-(1-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-4-yl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)acetamide
• 英文别名: N-(1-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidin-4-yl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)acetamide；N-[1-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidin-4-yl]-2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]acetamide
• 化学式: C₄₁H₃₉N₇O₆
• 分子量: 725.804
• InChiKey: AZPROZKKEDVIBL-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.34
• 拓扑面积：
  185
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-叔丁氧羰基氨基哌啶 在 2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯 、 N-甲基吗啉 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 sodium hexamethyldisilazane 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 N-(1-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-4-yl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)acetamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的发现SIAIS001作为口服生物利用度ALK降解剂，由艾来替尼（Alectinib）构建

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）的融合蛋白是癌症和其他人类疾病，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的有希望的治疗靶标。我们在此介绍了基于艾乐替尼作为战斗部的ALK PROTAC（靶向蛋白水解的嵌合体）的基于结构的设计，合成和评估。我们首先将CRBN配体筛选为E3连接酶部分，然后基于不同的CRBN配体获得了一系列有效的ALK降解物，例如SIAIS091和SIAIS001与来那度胺/沙利度胺为基础的接头。它们都在低纳摩尔浓度的细胞中诱导有效的ALK降解，并且显示出比Alectinib更好的生长抑制效果。SIAIS091或SIAIS001也促进了G1 / S期的细胞周期停滞。最后，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113335

文献信息

• ALK PROTEIN DEGRADATION AGENT AND ANTI-TUMOR APPLICATION THEREOF
  申请人：Shanghaitech University

  公开号：EP3725771A1

  公开（公告）日：2020-10-21

  A compound of formula (I) and its antitumor application are disclosed. The compounds of formula (I) have degradation and inhibitory effects on ALK target proteins. They are mainly composed of four parts: the first part, ALK-TKI, being compounds with ALK tyrosine kinase inhibitory activity; the second part, LIN, being different kinds of linker (Linker); the third part, the ULM, being a small molecule ligand (ULM, ubiquitin ligase binding moiety) with ubiquitination of VHL, CRBN or other proteases; and the fourth part, the group A, being a carbonyl group or absent, which covalently bond ALK-TKI to LIN, wherein LIN and ULM are covalently bonded. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure have wide pharmacological activities, have functions of degrading ALK protein and inhibiting ALK activity, and can be used for related tumor treatment.

  本研究公开了一种式（I）化合物及其抗肿瘤应用。式（I）化合物对 ALK 靶蛋白具有降解和抑制作用。它们主要由四部分组成：第一部分，ALK-TKI，即具有 ALK 酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分，LIN，即不同种类的连接体（Linker）；第三部分，ULM，小分子配体（ULM，泛素连接酶结合基团），具有泛素化 VHL、CRBN 或其他蛋白酶的作用；第四部分，基团 A，羰基或无羰基，将 ALK-TKI 与 LIN 共价键合，其中 LIN 和 ULM 共价键合。本发明所设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，具有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的作用，可用于相关肿瘤的治疗。